胶质瘤患者放化疗后病情加重，医生却说停用替莫唑胺，这是为啥？

　　根据世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类标准，W HOⅢ级以上胶质瘤（间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性室管膜瘤、胶质母细胞瘤和胶质肉瘤）统称为高级别胶质瘤（HGG），患者多预后不良，其中W HOⅢ级胶质瘤患者中位生存期为15~28个月、5年生存率约为30%，而Ⅳ级胶质瘤患者中位生存期仅8~12个月、5年生存率为2.50%~5%。由于高级别胶质瘤呈浸润性生长，复发率几乎高达100%，W HOⅢ级胶质瘤患者复发后中位生存期为39~47周、Ⅳ级仅为25~30周。

　　目前，对于复发性高级别胶质瘤尚无标准治疗方法，而替莫唑胺（TMZ）的临床应用为其治疗提供了新的选择。大量临床试验表明，替莫唑胺对多形性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤具有确切的疗效和较好的安全性。该药于1999年获美国食品与药品管理局（FDA）批准，用于治疗复发性间变性星形细胞瘤；同年，欧盟也批准其用于治疗复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。替莫唑胺为咪唑嗪类衍生物，是第2代口服烷化剂类抗肿瘤药物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，易透过血脑脊液屏障。

　　一部分胶质瘤患者在使用替莫唑胺后，确实从中获益。但令人遗憾的是，并非所有人都如此幸运。

　　我们一起来看看今天的案例。

　　一、案例介绍

　　年仅31岁的赵先生是一名舞台剧演员，他把舞蹈看做自己的终生事业。然而从2019-02-03日起，赵先生在多次排练中无明显原因出现左侧肢体感觉麻木无力，起初他以为是排练过于辛苦，身体受损，便去了一家他定期做康复治疗的门诊做理疗。但是这一次却不一样，几次理疗下来，毫无改善，遂就诊于当地三甲医院。行MR显示：右侧额顶见不规则长T1长T2信号为主混杂信号占位，病灶周围呈环状更长T2信号，周围见片状长T2水肿影，DWI呈环状高信号，于脑实质内未见明显异常，考虑肿瘤性病变。右侧额顶叶及丘脑位置多发占位，丘脑病变的临床表现多种多样。常见的症状和体征有颅内压升高、运动障碍、感觉障碍综合征、不自主运动、视觉障碍和癫痫。这些症状受病变确切的解剖位置、大小和生长速度的影响。门诊以“颅内占位‘收入医院。

　　2019-02-22赵先生接受在局麻下脑立体定位组织活检手术,病理结果是右侧额顶胶质瘤Ⅲ级,间变星型胶质瘤，国内知名三甲医院建议保守治疗，进行替莫唑胺连服21天（160mg/每次）休息7天的化疗方案。

　　免疫组化：GFAP(++),0lig-2(+++),S100(++),MGMT(-),EGFR(++),IDHI(++),ATRX(++),H3K27M(_),H3K27Me3(++),Syn(-),Neu-N(-)，NF(-),CD34(-),EMA(-),LCA(-),CD68(-),P53(+)，Ki67标记指数约20%。

　　2019年5月病情未得到控制，出现不能自己行走，头疼，说话不清，认知退化等症

　　状，故进行调强放疗，总剂量4200Gy，放疗的效果较好，病情得到了控制，肿瘤也

　　有所缩小，语言功能恢复的很好，也能行走，认知清楚，替莫唑胺（160mg/每次）

　　持续服用，配合贝伐珠单抗（1个月一次，0.4/每次）。

　　2020年2月出现眩晕呕吐的症状，核磁复查小脑位置出现新病灶，进行了10次放

　　疗，每次200 Gy，眩晕呕吐现象缓解；替莫唑胺140mg每次，21/28一周期；贝伐

　　珠单抗2周一次，0.3每次。

　　目前，受小脑病灶影响，没有平衡，李先生行走需要搀扶；近两周有呛水，流口水，吐字有

　　些不清楚现象；近一周爱晃腿，晚上睡觉右腿会一抽一抽的。

　　为了了解预后以及后续的精准治疗，李先生进行了基因检测。结果显示：在检测的肿瘤样本中检测出13个基因的14个变异。在需要解释的变异中，发现3个与靶向药物相关，11个意义未知。

图示：基因检测结果

图示：临床意义总结，针对性药物相关信息

图示：可操作的生物标记物/途径部分截图

　　舞蹈事业无法进行，赵先生不愿继续耽搁，而是通过INC，预约了哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院神经肿瘤中心主任Patrick Y Wen博士，希望通过远程会诊的形式，获得权威专家的指导。

　　二、远程咨询国际教授，答疑解惑

　　仔细查阅了赵先生既往的资料后，INC国际教授很快针对其关注的具体问题给出了答案。

　　1)根据病历材料和基因测试数据，您认为目前较适合患者的治疗方法是什么？请按您推荐的顺序列出。

　　替莫唑胺似乎没有帮助，我建议停止使用。

　　肿瘤具有IDH突变，但尚不清楚单独使用IDH抑制剂是否有用。在某些国家和地区，有一种IDH1抑制剂（Ivosidenib）被批准用于白血病。如果有的话，可以每天服用500毫克。不幸的是，这是一个困难的情况。如果有洛莫司汀（CCNU）或同等药物，我建议每6周以110毫克/m2的剂量使用它，可以与阿瓦斯汀组合使用。可以在尝试ivosidenib之前使用它。

　　肿瘤有FGFR突变。目前还不完全清楚它是否是一个好的靶点，但可能有效的靶向药物是雷戈拉非尼

　　（regorafenib,160毫克/天，每28天服用21天）或厄尔达非尼布（erdafitinib,8毫克/天）。

　　2)如果需要化疗，具体的化疗计划是什么？

　　CCNU（洛莫司汀），每6周110毫克/m2。

　　3)化疗方案可能会出现哪些副作用？如何减少它们？

　　CCNU化疗可引起恶心，疲倦和严重降低血球计数。诸如昂丹司琼之类的药物可用于恶心。患者应该每周进行血细胞计数，如果血小板低，则需要偶尔输血。

　　4)如果不幸发生复发，您推荐的后续治疗方法是什么？

　　如果能获得像（ivosidenib）索拉非尼这样的IDH抑制剂，则值得尝试。

　　该肿瘤还具有FGFR突变。针对这一靶向的药物可能是雷戈拉非尼（Regorafenib）(160毫克/天，每28天内，服用21天）或厄尔达非尼布（Erdafitinib,每天8毫克）。

　　5)患者的主治医生推荐了Bozitinib。您对此有何看法？

　　Bozitinib是MEWT的选择性抑制剂，但由于他的肿瘤没有c-Met外显子14跳跃突变或其他Met突变或扩大，我不确定这是否会有帮助。

　　药物

　　1)CCNU（洛莫司汀），每6周110毫克/m2。

　　2)依伐昔尼每日一次500毫克，连续服用

　　3)瑞戈非尼每天一次160毫克，，连续28天（停用7天），共21天

　　4)厄达菲替尼每天8毫克

　　三、小结：

　　不仅是胶质瘤，几乎所有脑瘤都属于极度复杂的疑难重症，可以说，没有两个患者，可以完全套用相同的治疗“模板”。因此，为避免在手术、疾病复发/进展后等无比重要的“关键节点”出问题，患者和家属，需要了解，真正适合自己的方案制订应当是“量身定制”的个性化服务。

　　也许，一次与国际权威大咖几十分钟的详细沟通，就能避免很多令人遗憾的错误选择。也许，在遭遇治疗瓶颈期、被宣布“没有办法”的绝望境遇下，专业人士的一句关键提醒，就能重新找到治疗的新希望！