INC加拿大James Rutka教授：儿童颈髓脑干肿瘤的间脑综合征样表现

　　虽然发育不良(FTT)是一种常见的临床症状，间脑综合征(DS)是一种罕见但危及生命的原因。Russell在1951年基于5个患有下丘脑肿瘤的儿童首次描述了DS。相关症状包括严重消瘦、保持线性生长、运动过度活跃、欣快感、皮肤苍白、低血压和低血糖。其他病例系列报道眼球震颤、视野缺损、头痛和呕吐。

　　James T.Rutka教授，INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团核心成员、加拿大多伦多大学大外科系主任、多伦多大学儿童医院SickKids脑瘤研究中心主席、世界知名神外杂志《Journal of Neurosurgery》主编。在其《Child Neurology:Diencephalic syndrome–like presentation of a cervicomedullary brainstem tumor》论文中，James T.Rutka教授以案例为引子，详细论述了儿童颈髓脑干肿瘤的间脑综合征样表现。

　　案例报告一个21个月大的女孩的后颅窝肿瘤的DS样表现，该肿瘤没有保持线性生长，存在孤立的大肌肉运动延迟，并出现明显的呼吸症状，包括慢性咳嗽和鸣音。

　　案例报告

　　患者于妊娠36周出生，无并发症。出生体重2.04公斤(第3百分位)，身高46厘米(第15-50百分位)，头围未记录。6个月前，她都是母乳喂养和配方奶喂养，然后变成固体食物，那时她的体重是5.4公斤(第三百分位)。在此期间，她出现了复发性呕吐，对抗反流药物反应极小。她还患上了慢性咳嗽。6个月大后，她的体重稳定增长。11个月时，她体重5.95公斤(第3百分位)，身高68厘米(第3至第15百分位)，头围44厘米(第15至第50百分位)转至FTT诊所。17个月左右，她在睡觉时出现了吸气鸣音。增加热量摄入是不成功的，和鼻胃管(NG)饲料开始在18个月。尽管插入了NG，她仍然每天呕吐。汗水氯化物，腹腔检查，甲状腺功能测试，免疫球蛋白，内窥镜，胃排空研究，喉镜检查都没有发现任何诊断。

　　21个月时，患者住院接受进一步检查。她的体重是6.5公斤，身高是71厘米，都明显低于第三百分位。自5个月和12个月以来，她的体重和身高分别低于3d百分位数。她的头围是46.5厘米(25-50百分位数)，与之前的值相比，显示出稳定的增长。父母的身高分别是160厘米(第25-50百分位数)和175厘米(第25-50百分位数)。

　　发育回顾显示孤立的大动作迟缓。这名患者在10个月大的时候还能爬行，12个月左右还能行走，21个月的时候还不能独立行走。经过检查，她显得机敏而得体，但并不兴高采烈。她消瘦，没有畸形，头发稀疏，颅神经完整，没有眼球震颤。眼底检查结果正常。轻度对称性外周肌张力减退，全身反射31次，足底反射下行。没有阅读障碍。

　　咨询神经学小组以确定病人发育迟缓的病因。MRI显示脑脊液背部有3.7x3.8 cm的外生性病变，伴继发性梗阻性脑积水(图1)。紧急神经外科会诊导致肿瘤部分切除。病理与颈髓毛细胞星形细胞瘤一致，免疫组化分析BRAF V600E和p53突变阴性。7q34串联重复的荧光原位杂交检测BRAF-KIAA1549融合也正常。随后，病人开始长春碱化疗。

图1：t2加权液体衰减反演恢复(FLAIR)轴位(A)、t1加权矢状面(B)、冠状面(C)和造影后矢状面(D)显示起源于髓质背侧的外生肿瘤，代表毛细胞星形细胞瘤。肿瘤T1低，T2 FLAIR呈高，不均匀增强，引起梗阻性脑积水伴脑室周围水肿。

　　手术切除前，患者随机生长激素(GH)水平为1.4 mg/L(正常)，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平为62.0 mg/L(正常)。由于手术是紧急的，生长激素刺激研究没有获得。由于患者刚刚完成70周的化疗方案，切片后的GH研究尚未进行。

　　手术后，患者继续需要NG饲料而无呕吐，较终植入胃造瘘管以满足营养需求。她在大肌肉运动发育方面取得了显著的进步，但继续表现出延迟。两岁生日后不久，她就能在别人的帮助下走路了，2.5岁时她就能独立行走了。术后16个月MRI显示肿瘤大小为2.4x 2.8 x 2.4厘米。在术后17个月的较近一次随访中，她的身高为89.2厘米，体重为14.6公斤(第50个百分位数)。由于右侧声带麻痹的好转和肿瘤大小的减小，她的鸣音有了显著的改善。

　　案例讨论

　　DS的确切发病率尚不清楚。在我们的三级护理中心，在过去的15年只有9例。根据对72例患者的回顾，出现症状的平均年龄为6.2个月。然而，诊断常常延迟，平均年龄在23个月(范围4-56个月)诊断。

　　各种临床表现都与DS有关，但FTT、眼球震颤和伴兴奋的运动亢进被认为是较具暗示意义的。然而，较近的一项研究报道只有5/9的患者有眼球震颤，3/9有运动过度。除了FTT和复发呕吐，我们的病人没有任何以前报告的神经精神症状，这使得诊断DS特别具有挑战性。

　　典型的DS是由间脑的肿瘤引起的，包括视、下丘脑星形细胞瘤。然而，大约9%的肿瘤位于其他部位，包括后窝和前下丘脑。后颅窝肿瘤由于临床特征明显重叠，常被归入DS组。在一个系列中，67例中有6例肿瘤位于后窝。6例均有呕吐，而前窝组有35/61例出现呕吐。前窝组以眼球震颤、视神经萎缩和震颤多见，而两组的FTT、多动和苍白程度相同。临床重叠的一种假设是后窝肿瘤可能干扰蓝斑座和第四脑室，从那里下丘脑接受重要的神经输入。后窝肿瘤的FTT以呕吐或减少摄食为原因，但与下颅神经麻痹有关，导致吞咽困难或呕吐反射缺失。

　　与经典的DS情况相反，我们的情况是线性增长速度的延迟。在一个系列中，所有11名患者的身高在第10百分位数和第97百分位数之间，而我们的病例在11个月后高度速度显著下降。线性生长在后窝肿瘤亚组研究较少。在文献中7例描述的后颅窝肿瘤合并FTT的病例中，只有一例是4岁半的女童，其弥散性毛细胞星形细胞瘤累及间脑和脑干，其身高低于百分之三。相反，一项对22名患有脑干肿瘤的儿童的生长参数的研究发现，5名儿童的身高低于第一百分位数。那么，也许是肿瘤的位置而不是DS本身决定了是否维持线性生长速度。

　　生长激素在DS发病机制中的作用越来越受到关注。在一个病例系列中，6/7的患者基础生长激素升高，没有一例在葡萄糖负荷后生长激素得到适当抑制。生长激素水平的升高可能是下丘脑释放生长激素的次要因素。过量生长激素的脂质活性可能是DS患儿皮下脂肪缺乏的原因。所有7/7例患者IGF-1水平正常，提示相对GH耐药状态。至于生长激素的分泌是否因肿瘤部位的不同而不同，目前还没有足够的资料来探讨。然而，我们的患者的GH和IGF-1水平在正常范围内，可能是由于肿瘤位于后窝。

　　我们的病人的大肌肉运动延迟也是值得关注的。这在其他病例系列中未见报道，但可能与肿瘤的位置有关。更奇怪的是，在蚓部和小脑半球定位的情况下，没有小脑的征象。这可能是肿瘤生长缓慢和慢性所致。另一个不寻常的发现是呼吸道症状，包括鸣音和咳嗽。肿瘤起源于脊髓背侧，可能累及迷走神经或喉返神经，影响中枢呼吸动力。

　　DS的确切预后尚不清楚。然而，在一组11名患者中，死亡率为55%。脊髓播种的存在与不良的预后，强调早期诊断的重要性。

　　与DS相关的星形细胞瘤往往更大，更具有侵袭性，发生于比那些没有DS的人更年轻的年龄。星形细胞瘤或胶质瘤被发现含有BRAF-KIAA1549融合基因、NF1突变或p53基因功能缺失。在我们中心，9例中5例有BRAF融合基因，2例已知1型神经纤维瘤病。预后是否因潜在的遗传病因而不同尚不清楚。

　　本病例扩大了先前报道的ds样表型;病人的线性生长和大肌肉运动发育都受到影响，而她的神经系统检查是正常的。此外，她有呼吸系统症状，包括鸣音和咳嗽，原因是肿瘤靠近髓质背侧。虽然DS一词以前曾用于描述伴有FTT的后窝肿瘤，但基于解剖位置所观察到的表型差异可能较终需要新的术语。因此，本病例表明，在评估儿童不明原因的FTT时，对下丘脑和后窝肿瘤的DS表现保持高度怀疑的重要性。