脑膜瘤是什么病,怎么治疗？

　　脑膜瘤是什么病,怎么治疗？脑膜瘤是由脑膜(蛛网膜帽)细胞组成的原发性中枢神经系统肿瘤。它们是较常见的良性颅内肿瘤。脑膜瘤每年的发病率约为每10万人2.3至6例，约占成人原发性脑瘤的13至26%。许多脑膜瘤在生前是无症状的，在1.4%的尸检中偶然发现。女性的发病率是男性的两倍，确诊时患者的平均年龄约为58岁。90%的脑膜瘤位于颅内，其中90%位于幕上。脑膜瘤的危险因素包括NF2和头部照射，占相对较少的病例。

 

　　根据肿瘤间变的程度、有丝分裂的数量和坏死的存在，世界卫生组织将该肿瘤分为三大类:良性(世卫组织I级)、非典型(世卫组织II级)和恶性(间变)(世卫组织III级)。90%以上的脑膜瘤组织学上是良性的，这些病变的复发率较低(7-20%)。非典型病变较少见。它们占脑膜瘤的4.7-7.2%，尽管切除，仍有40%的复发率。恶性脑膜瘤仅占脑膜瘤的1-2.8%，但在50-80%的病例中复发，通常在诊断后2年内死亡。

 

　　脑膜瘤的分子发病机制

 

　　在了解脑膜瘤的分子遗传学方面已经有了一些进展，但是与我们对神经胶质瘤的了解相比，我们所知甚少。脑膜瘤是与特征性细胞遗传学改变，即22号染色体杂合性缺失相关的第一类实体瘤之一。这NF2基因是主要靶点，在半数散发性和大多数NF2相关脑膜瘤中，突变或缺失构成早期事件。

　　这NF2基因编码一种蛋白质，称为merlin或schwannomin，通过将细胞骨架连接到细胞膜蛋白来调节细胞生长和运动。有趣的是NF2突变似乎随组织学亚型而变化。在较近的一项研究中，用基于微阵列的比较基因组杂交技术分析了126例散发性脑膜瘤标本。双等位基因的频率NF2成纤维细胞肿瘤的失活率为52%,相比之下脑膜上皮肿瘤的失活率为18%,两者都是良性脑膜瘤亚型；这一发现表明NF2失活可能不是脑膜上皮脑膜瘤发病的关键步骤。

　　51例肿瘤(40%)没有显示22号染色体长臂(22q)缺失的证据，16例(13%)显示22q部分缺失，但不涉及肿瘤。NF2轨迹。这些发现表明22q和基因组其他地方的额外基因在脑膜瘤亚型的发展中具有重要的致病作用。22q上的候选基因包括BCR，牵连CMLRgr，一种参与Ras信号传导的癌基因；锌指蛋白编码基因ZCWCC1。就像梅林，是DAL-1基因(DAL-1或蛋白4.1B)可能在脑膜瘤发生的早期起重要作用。复发性脑膜瘤通常以14q缺失为特征。向非典型脑膜瘤的转变与1p、6q、10q、14q、18q的丢失和1q、9q、12q、15q、17q和20q的增加相关，同时伴有端粒酶活性增加和孕酮受体表达缺失。恶性脑膜瘤与17q的增加、9p(CDKN2A/B，p14ARF)的丢失、1p、6q、14q和18q的进一步丢失以及孕甾酮原受体表达的丢失相关。

 

　　基因表达谱研究的结果已经将良性脑膜瘤与非典型和恶性肿瘤区分开来，并证实了先前提到的GHR、胰岛素样生长因子结合蛋白-7、内皮素受体A(ET-A)和IGF-2的表达改变。注意到其他基因差异过表达，包括编码组织蛋白酶K(与侵袭性肿瘤表型相关的细胞蛋白酶)、中期因子(促有丝分裂和血管生成因子)和ear-2(与激素基因调节相关的核孤儿受体)的基因。其他基因如拉德(nm23转移抑制因子)，BCR，以及junB(抑制细胞周期蛋白D和细胞增殖)被证明在高级别脑膜瘤中下调。较近的微阵列研究表明，在高级别脑膜瘤中10号和14号染色体的缺失与不同的表达谱相关，包括与IGF相关的几个基因的表达增加(IGF-2，胰岛素样生长因子结合蛋白3，和AKT3)或无翼(WNT；CTNNB1,CDK5R1,ENC1，以及CCND1)途径。蛋白质组学分析也有助于阐明从良性脑膜瘤向非典型或恶性脑膜瘤转变的分子事件。

 

　　脑膜瘤的现有疗法

 

　　目前脑膜瘤的治疗方法包括手术、放射治疗和立体定向放射手术。对于大多数良性脑膜瘤患者和一部分非典型脑膜瘤患者，这些疗法可有效控制肿瘤。然而，有一组重要的患有不可手术的或更高级别的肿瘤的患者在手术和放射治疗后疾病复发。目前对这些患者的治疗选择是不充分的。

 

　　迄今为止，化疗在脑膜瘤的治疗中仅发挥了非常有限的作用。来自小型临床试验和病例系列的数据表明，大多数化疗药物对脑膜瘤的活性较低。化疗的评估也因缺乏未经治疗的脑膜瘤的自然史数据而变得复杂。许多化疗研究显示了不同的疾病稳定期，但很难知道这是否代表一种改善，因为良性脑膜瘤生长缓慢，可能在长时间的放射学上表现稳定。

 

　　一般来说，对其他软组织肿瘤有活性的化疗药物(如达卡巴嗪和阿霉素)对脑膜瘤患者产生的结果令人失望。羟基脲，一种口服核糖核苷酸还原酶抑制剂，在细胞周期的S期阻止脑膜瘤细胞生长并诱导凋亡。在一份初步报告中，羟基脲(1000–1500毫克/天；20mg/kg/天)降低了3名复发性良性脑膜瘤患者的肿瘤大小，并在1名完全切除的恶性脑膜瘤患者中预防了24个月的疾病复发。

　　较近的几项研究表明羟基脲具有适度的活性；反应并不常见，但一些患者似乎经历了疾病稳定。西南肿瘤小组进行了一项II期研究，以进一步评估羟基脲在脑膜瘤中的作用(SWOG-S9811)。这项研究接近权责发生制，但较终结果尚未公布。

 

　　有少数恶性脑膜瘤患者对重组干扰素α-2b有反应的报道。替莫唑胺(替莫达，先灵葆雅；TMZ)，一种对恶性神经胶质瘤有活性的烷化剂，在16例难治性脑膜瘤患者中进行了评估，结果显示活性可以忽略不计。拓扑异构酶抑制剂伊立替康(Camptosar，PfizerCPT-11)在16名良性脑膜瘤患者中引起中度毒性，并且没有可证实的活性。17大量细胞毒性剂正在评估肉瘤和其他系统性恶性肿瘤。其中大部分还没有在脑膜瘤中进行评估，有可能其中一些有适度的活性。然而，很可能下面讨论的更新颖的治疗方法将提供更大的机会来改善脑膜瘤患者的预后。

 

　　脑膜瘤有效治疗发展中的挑战

 

　　与对全身性恶性肿瘤，甚至是脑肿瘤如恶性神经胶质瘤的分子发病机制和生物学的广泛理解相反，对脑膜瘤的分子发病机制和驱动肿瘤生长的关键分子变化知之甚少。各种生长因子(包括PDGF、EGF和VEGF)及其受体和信号转导途径(如Ras/MAPK、PI3K-Akt和PLC-γ1-PKC途径)的过度表达已被涉及，但它们的相对意义在很大程度上是未知的。因此，较重要的分子靶标可能仍有待阐明。

 

　　另一个限制脑膜瘤更有效治疗进展的因素是缺乏强大的细胞系和动物模型。需要复制具有高频率自发性脑膜瘤发展的脑膜瘤、用于体外和体内研究的良性脑膜瘤细胞系和脑膜特异性启动子的遗传变化的动物模型。许多现存的脑膜瘤细胞系来源于恶性脑膜瘤，可能含有培养诱导的伪影，缺乏孕酮受体。