摘要

对于患有脑肿瘤的儿科患者，该I期临床试验将评估用veledimex给予的单次肿瘤注射Ad-RTS-hIL-12的安全性和耐受性。

Ad-RTS-hiL-12是一种基因工程的非致病形式的腺病毒，其编码称为白细胞介素12(IL-12)的蛋白质。IL-12是一种蛋白质，可以通过增强免疫系统杀死肿瘤细胞的能力来改善身体对疾病的自然反应。它还可能干扰血液流向肿瘤。

当将Ad-RTS-hiL-12施用于肿瘤部位时，携带的腺病毒将感染肿瘤细胞并开始使用宿主细胞机器产生IL-12。另外的修改确保Ad-RTS-hIL-12仅在与口服药物veledimex一起施用时才开始产生IL-12蛋白。

根据肿瘤切除的临床适应症，符合条件的参与者将被分成两组。在复发性或进展性幕上肿瘤患者中，Ad-RTS-hIL-12将在手术切除期间注射到肿瘤部位，术前和术后采用口服veledimex。在患有DIPG的患者中，Ad-RTS-hIL-12将通过立体定向注射施用，并且在该程序之后使用口服veledimex。

两个实验组都将收到以下信息：

•实验组1(复发性或进展性幕上肿瘤)：Ad-RTS-hIL-12 + veledimex

•实验组2(DIPG)：Ad-RTS-hIL-12 + veledimex


入选标准

男性或女性受试者≤21岁，具有完全吞服胶囊的能力，并且愿意提供以前获得的活检结果

在适用的情况下，提供书面知情同意书并同意在进行任何研究特定程序之前进行肿瘤切除，立体定向手术，肿瘤活检，样本采集和/或用研究药物治疗

第1组：复发性或进行性幕上肿瘤的证据，通过MRI显示双向测量值增加> 25%，或具有明显神经衰弱的难治性，未通过已知的治愈性疗法解释。

第2组：DIPG和兼容MRI的临床表现，包括大约2/3的脑桥。标准局灶放疗后受试者应≥2周且≤10周(即剂量为5400至5960 cGy，最大地塞米松为1 mg / m2 /天)

在登记时，受试者必须从治疗医师确定的先前治疗的毒性作用中恢复。

1)靶向药物，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂：2周

2)其他细胞毒性剂：3周

3)Nitrosoureas：6周

4)单克隆抗体免疫疗法(例如，PD-1，CTLA-4)：6周

5)基于疫苗和/或病毒疗法：3个月

在过去7天内稳定或减少剂量的地塞米松

能够在入组前和治疗后使用造影剂进行标准MRI扫描

具有适合年龄的功能表现：

1) Lansky得分≥50或

2)Karnofsky得分> 50或

3)ECOG得分≤2

根据以下实验室要求评估，有足够的骨髓储备和肝肾功能：

1)血红蛋白≥8g / L.

2)绝对淋巴细胞计数≥500/ mm3

3)绝对中性粒细胞计数≥1000/ mm3

4)血小板≥100,000/ mm3(未输血[> 5天]无生长因子)

5)血清肌酐≤1.5x年龄的正常上限(ULN)

6)天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的年龄≤2.5x ULN

7)总胆红素<1.5 x ULN年龄

8)国际标准化比率(INR)和活化的促凝血酶原激酶时间在正常的机构限制范围内

9)具有生育潜力的男性和女性受试者必须同意在最后一剂研究药物后28天从筛选访视中使用高度可靠的避孕方法(预期失败率<1%/年)。有生育能力的妇女必须在筛查时进行阴性妊娠试验。

排除标准

在第一次veledimex剂量之前的放射治疗：

1)焦点辐射≤4周

2)全脑辐射≤6周

3)颅脊髓放射≤12周注意：第2组(即使用DIPG)的受试者必须≥2周且在标准局灶放疗后≤10周(剂量为5400至5960 cGy，最大地塞米松为1 mg / m2 /天)

临床上显着增加颅内压的受试者(例如，即将发生脑疝或需要立即姑息治疗)或未控制的癫痫发作

体表面积(BSA)将使其暴露于目标剂量的<75%或> 125%的受试者

已知免疫抑制疾病，自身免疫疾病和/或慢性病毒感染(如人类免疫缺陷病毒[HIV]，肝炎)

使用全身抗菌，抗真菌或抗病毒药物治疗急性临床显着感染，在首次服用韦瑞美克后2周内。不允许伴随慢性感染的治疗。在Ad-RTS-hIL-12注射之前，受试者必须是无发热的; 围手术期只允许使用预防性抗生素

在第一剂研究药物之前7天内使用诱导酶的抗癫痫药物(EIAED)

其他并发临床活动性恶性疾病，需要治疗

护理或怀孕的女性

之前接触过veledimex

在veledimex之前7天内使用诱导，抑制或作为细胞色素p450(CYP450)3A4底物的药物

使用肝素或乙酰水杨酸(ASA)

存在神经外科手术的任何禁忌症

不稳定或临床上显着的并发医疗状况