癫痫发作期间，大脑发生了什么变化？为何会导致意识障碍？

　　局灶性癫痫发作（FIC）通常伴有意识障碍和双侧强直-阵挛发作（FBTCS），给癫痫患者带来了沉重的医疗和心理社会负担。目前已经有研究认为丘脑中央中核（CMN）是一个有前景的神经调控靶点，但其在癫痫发作相关意识障碍中的作用仍不清楚。基于此，Rutka教授团队利用CMN-SEEG记录来研究发作间期丘脑-皮质网络特征与意识障碍的关联。

　　FBTCS与发作起始区（SOZ）和CMN中非周期性偏移的显著降低相关。相位同步指数（PSI）分析揭示了网络类型（CMN-SOZ vs. CMN-非SOZ）与FIC状态在θ、α和β频带中的显著交互作用，以及与FBTCS状态在β频带中的显著交互作用。

　　涉及CMN的发作间期丘脑–皮质网络组织特征，与患者发生癫痫相关意识障碍的易感性有关。CMN-SOZ和CMN-非SOZ同步化的相对配置在频带特异性上的差异，以及FBTCS中非周期性偏移的降低，可能反映了与局灶性癫痫发作期间意识障碍易感性或抵抗力相关的发作间期网络状态。

PART.1既往研究成果

　　并非每一次局灶性发作都会让人失去意识，这说明负责调控发作中觉醒状态的神经网络本身并不一致。其中，伴随意识受损的局灶性发作（FIC）以及进一步演变为双侧强直-阵挛发作的局灶性发作（FBTCS）危害尤为突出。这类发作往往和死亡风险上升、意外伤害、认知减退以及生活品质下滑绑在一起。搞清楚局灶性发作时大脑为何容易丧失意识、又为何能保持清醒，是找到提升癫痫患者生活质量的新型疗法的关键。近些年的转化研究与颅内记录已经把目光投向丘脑环路，试图解释它在发作强度与意识调节中的角色。已有证据显示，刺激丘脑核团确实能够改变局灶性癫痫患者的发作进程和清醒程度。

　　电生理与神经影像的结果都指向一点：意识受损的发作牵涉到范围很广的皮质-皮质下网络重组，丘脑-皮质通路和额顶系统都在其中遭到破坏。借助颅内记录结合网络分析的新近研究，进一步刻画了局灶性发作过程中与觉醒受损相关的大规模脑网络变化。

　　丘脑中央中核（CMN）凭借其密集的解剖与功能连接，成为调节意识的核心枢纽。它属于板内丘脑核团，会汇总来自脑干网状结构、蓝斑、脚桥被盖核以及基底前脑的信号输入。CMN发出的相互投射覆盖额叶皮质、后部的皮质联合区以及基底节。动物实验提示，CMN是上行觉醒通路里举足轻重的中继站，一旦受到刺激就能引发大面积的皮质觉醒反应。

　　早前的研究已经凸显出，以CMN为靶点的深部脑刺激（DBS）有望压低那些以意识丧失为标志的发作的严重程度。CMN-DBS或许能削减全面性强直-阵挛发作（GTC）的出现频次。同时也有报道把CMN视作帮助最小意识状态与植物状态患者恢复意识的、颇具前景的DBS候选靶点。

　　多数探讨丘脑-皮质连接的研究仍停留在间接测量层面，例如头皮脑电图、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）或是功能磁共振（fMRI），这些手段都缺捕捉丘脑动态所需的空间与时间分辨率。直接瞄准丘脑的立体脑电图（SEEG）则打开了研究癫痫发作伴发意识丧失时丘脑-皮质如何参与的一扇窗。Rutka教授团队正是采用14名患者的CMN-SEEG资料，聚焦清醒状态下的发作间期——这段不受短暂放电或发作事件干扰的时段，正是观察静息态连接模式的绝佳窗口。

PART.2研究分析流程

　　图1呈现了SEEG在癫痫术前评估中的运用，整张图说明了功率谱密度（PSD）与相位同步指数（PSI）两项分析的具体流程。研究先用EEGLAB完成导联筛选，再把白质触点剔除。接着借助零相位滤波（MATLAB里的filtfilt函数）做1至100赫兹的带通滤波，并用60赫兹陷波滤波器滤除工频噪声。功率谱密度通过Welch法求得，在套用拟合振荡与1/f噪声（FOOOF）算法前，先把每位受试者30段时程的数据做平均。这一做法能把非周期性成分（如指数项）和周期性成分（如峰值功率、带宽与中心频率）拆分开。统计环节采用线性混合效应模型，比较有、无FBTCS与FIC情况下FOOOF派生参数间的差别。

图片：SEEG癫痫术前评估分析流程图，展示功率谱密度(PSD)与相位同步指数(PSI)分析工作流程

　　相位同步指数（PSI）的分析在滤波之后接上Morlet小波变换来提取相位信息。研究者挑选30段不含发作间期癫痫样放电（IEDs）的发作间期记录，跨电极对算出PSI值。这里有个关键限定：PSI分析只纳入那些按照FOOOF结果、在目标频段内两个通道都能识别到振荡峰值的电极对。考虑到电极对之间并非相互独立，统计前先把PSI值在受试者层面汇总。皮层电极（发作起始区SOZ与非发作起始区non-SOZ）同中央中核（CM）之间的PSI值，先跨时段、跨电极对取平均，再用线性混合效应模型在各频段比较由FBTCS与FIC有无定义的各组差异。

　　图2的A部分展示了不同脑区与癫痫表型下的组平均功率谱及其FOOOF分解结果，涉及中央中核（CMN）、非发作起始区（non-SOZ）与发作起始区（SOZ）三处的功率谱和对应拟合曲线，阴影表示受试者间标准误。上半部分按有无意识障碍的局灶性发作（FIC+对FIC-）比较，下半部分按有无继发双侧强直-阵挛发作（FBTCS+对FBTCS-）比较；每组都画出了完整模型（实线）和FOOOF拆出的非周期性成分（虚线）。B部分用箱线图呈现FOOOF得出的非周期性指数（上图）与非周期性偏移量（下图）在各脑区的差别，SOZ、non-SOZ、CMN三处皆纳入。左半按FIC有无分组，右半按FBTCS有无分组。三脑区的非周期性指数组间并无显著差异；可FBTCS患者在SOZ与CMN里的非周期性偏移量都明显下降，意味着宽带神经活动减弱，FIC分析中偏移量则没出现一致的差异。图中星号代表经多重比较校正后仍具统计学显著性。

　　图3关注表型如何调节丘脑-皮质之间的相位同步（PSI），也就是中央中核（CM）与皮层网络的关系。图中把CMN与皮层网络的PSI按癫痫表型（含FIC与FBTCS）画出。上面板分theta、alpha、beta三个频段，列出CM–SOZ（红）与CM–non-SOZ（蓝色）网络的平均PSI值，并按FIC状态（FIC+对FIC-）分层；所有频段都看到网络类型（SOZ对non-SOZ）与FIC状态之间存在明显交互（FDR校正后p<0.05）。在无FIC的一组里，CM–non-SOZ的PSI高于CM–SOZ，而这种高低差在FIC+组里并不突出。下面板按FBTCS状态（FBTCS+对FBTCS-）做同样比较，仅在beta频段发现网络类型与FBTCS状态的交互显著（FDR校正后p<0.05）；FBTCS+组中CM–non-SOZ的PSI高于CM–SOZ，FBTCS-组则无此落差。误差棒为均值标准误（SEM），星号代表网络类型与表型的交互达到统计学显著（FDR校正后p<0.05）。

PART.3研究结果

发作间期丘脑-皮质相互作用与发作相关意识障碍：一种频带特异性网络易感性假说

　　局灶性发作中意识丧失的背后机制，通常被认为是对丘脑、脑干等皮质下觉醒系统的压制，紧接着是大范围皮质活动的减退。不过既往研究大多盯住发作期的动态变化，至于发作间期（静息态）的网络结构怎样提前决定一个人是否容易在发作中昏沉，仍不明朗。本研究借由SEEG对丘脑的直接记录，从频段特异的角度去审视那些可能支撑意识维持的静息态网络组织。

　　发作间期的丘脑-皮质相位同步模式，同发作表型与意识障碍状态高度挂钩，这种关联由网络类型（CMN-SOZ对CMN-非SOZ）和临床表型之间的交互作用所驱动。在没有意识障碍的患者身上，CMN-非SOZ的同步化在θ、α、β三个频段都倾向于压过CMN-SOZ；可一旦进入有意识障碍（FIC+）的群体，这种相对落差就消失了，于是这几个频段里出现了显著的"网络×表型"交互。换言之，决定意识是否易受损的，或许是丘脑-皮质同步化的相对排布，而不是同步化的绝对强弱。

　　FBTCS患者身上也浮现出相近的交互模式，只是频带选择性更强。在β频段能辨认出网络类型与FBTCS状态间的显著交互：有FBTCS的患者里，CMN-非SOZ同步化相对CMN-SOZ占据上风，而无FBTCS者没有这种差别。除此之外，有FBTCS的患者在SOZ与CMN中的非周期性偏移明显走低，提示丘脑-皮质网络里基线神经元活动整体下降。这表明，相对的网络排布和全局网络兴奋性，都可能为继发性泛化发作的易感性添砖加瓦。

　　发作间期的丘脑-皮质网络组织，或许扮演着一种"易感架构"的角色，左右大脑如何应对发作期的冲击。结果并非某频段同步化简单的升或降，而是凸显了致痫网络同非致痫网络之间同步化相对配置的意义。

　　CMN与皮质之间的发作间期丘脑-皮质网络架构，和发作相关意识障碍的易感性紧紧相连。某些特定的丘脑-皮质排布，可能正对应着能够抵御意识障碍的网络配置（图4）。

FBTCS相关的发作间期非周期性活动降低

　　除了丘脑-皮质同步化的差别，研究还看到FBTCS患者在SOZ与CMN内的非周期性偏移明显下探。非周期性偏移可视为群体层面神经元活动的替身指标，折射出聚合的突触与放电活动；它走低，可能意味着皮质和皮质下结构的基线神经元活动整体减少。这一效应不只限于SOZ，也波及CMN。

　　尽管在SOZ里能观察到非周期性指数名义上的组间差异，但经过多重比较校正后，这种效应没能守住显著性。早前研究认为非周期性指数反映兴奋-抑制（E/I）平衡，斜率越陡代表抑制相对越强。发作间期皮质与皮质之间的动态或许参与发作控制，比如有模型提出非癫痫皮质会对SOZ施加抑制作用。

　　继发性泛化的易感性，也许和基线神经元活动走低有关，具体表现为SOZ与CMN里的非周期性偏移下降。CMN、SOZ连同非癫痫皮质之间网络耦合方式的改变，可能推动这一过程。这一解读和近期结论吻合：发作间期丘脑-皮质网络的组织，可能为继发性泛化提供土壤。

　　研究勾勒出一种多维的发作间期易感性（图4）：以基线神经元活动降低为特征的网络状态，叠加上丘脑-皮质耦合的频带特异性改变，可能一同左右发作传播的易感程度。不过这些网络特征彼此间的因果链条尚不清晰，仍有待后续深挖。

PART.4研究结论

　　局灶性发作时意识是否容易受损，和涉及CMN的发作间期丘脑-皮质网络组织，以及由非周期性成分折射出的基线神经活动相关。能够扛住意识障碍，则对应着相位同步化在频段上的相对配置——具体来说，CMN-非SOZ同步化在θ、α、β频段倾向于盖过CMN-SOZ。反观有意识障碍的患者，这种相对分化变得模糊，从而催生显著的"网络×表型"交互。对FBTCS的易感性，则关联β频段丘脑-皮质同步化的频段特异性改变，外加非周期性偏移的下调，意味着网络排布改变与基线神经元活动降低两手叠加。这些发现提示，发作相关意识障碍很可能取决于内在固有的发作间期丘脑-皮质网络状态，其要点正是致痫网络与非致痫网络间同步化的相对配置。

常见问题

问：为什么同样是癫痫发作，有人会失去意识、有人不会？

答：Rutka教授团队借助14例患者的CMN-SEEG记录发现，意识是否丧失取决于发作间期丘脑-皮质网络的相对同步排布。无意识障碍的患者，中央中核与非发作起始区的同步化在θ、α、β频段都高于与发作起始区的同步；这种落差在有意识障碍者身上消失。

问：丘脑中央中核（CMN）在癫痫发作里到底管什么？

答：CMN属于板内丘脑核团，汇集脑干网状结构、蓝斑等觉醒相关结构的信号，并投射到额叶与后部皮质。动物实验显示它是上行觉醒通路的关键中继站。研究还提示，以CMN为靶点的深部脑刺激（DBS）可能减轻以意识丧失为特征的发作严重程度。

问：FIC和FBTCS说的是一回事吗？

答：不是。FIC指伴意识障碍的局灶性发作，FBTCS是进一步演变为双侧强直-阵挛的发作。研究发现FBTCS患者在发作起始区和CMN里的非周期性偏移明显降低，提示基线神经元活动整体下降，这和继发性泛化的易感性相关。

问：这项CMN-SEEG研究对治疗癫痫有什么帮助？

答：它提示发作间期丘脑-皮质网络状态可能提前决定患者对意识障碍和继发泛化的易感程度，为以CMN为靶点的神经调控（如DBS）提供了依据。不过文中也说明，这些网络特征的因果关系还需进一步研究。

问：CMN-SEEG是什么，普通脑电图为什么不够用？

答：SEEG是立体脑电图，把电极植入脑内直接记录丘脑等深部结构。头皮脑电图、SPECT、fMRI都缺捕捉丘脑动态所需的时间和空间分辨率，而CMN-SEEG能在发作间期直接读取丘脑-皮质连接，更清楚地揭示意识相关网络。