孩子为什么会得胶质瘤？遗传、辐射、发育情况……哪些危险因素真的有证据？-国际神经外科医生集团

　　儿童低级别胶质瘤（LGG）是儿童期最常见的原发性中枢神经系统肿瘤群，占儿童中枢神经系统肿瘤的25%到超过30%。儿童高级别胶质瘤（HGG）相对少见，预后也差。流行病学研究列出了一堆潜在危险因素，比如人口学因素、电离和非电离辐射、过敏性疾病和感染、免疫学因素、父母因素、遗传因素、发育因素，可大多数因素证据都不够扎实，研究也偏少。目前已经明确的是，电离辐射暴露是脑膜瘤、胶质瘤、神经鞘膜肿瘤等脑肿瘤的危险因素。

现已明确电离辐射暴露是脑膜瘤、胶质瘤、神经鞘膜肿瘤等脑肿瘤的危险因素。

　　原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤是儿童最常见的实体恶性肿瘤之一，发病率在儿童恶性肿瘤里仅次于血液系统肿瘤，占所有儿童恶性肿瘤的20%以上。

　　眼下儿童胶质瘤的诊断已经走进分子整合分类时代。WHO CNS5按组织学、分子改变和解剖部位综合分类，分出儿童型弥漫性低级别胶质瘤、儿童型弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤等类别。BRAF、FGFR1和组蛋白这类基因改变，能为预后和临床病程提供重要线索。LGG可以保守治疗，可多数专家建议切除；HGG几乎总是要切除，随后再上放疗和化疗。复发的话，可以通过手术、放化疗和放射外科来处理。

　　儿童LGG是一组组织学和分子上高度异质的肿瘤，是儿童期最常见的原发性中枢神经系统肿瘤群，占儿童中枢神经系统肿瘤的25%到超过30%。最常见的单一LGG类型是毛细胞星形细胞瘤（PA），占0至19岁患者肿瘤的15%；其他值得注意的类型包括神经节胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）和弥漫性胶质瘤。LGG最常见的位置是小脑。NF1患儿发生视路胶质瘤的风险明显升高，大约20%的NF1儿童可能出现视路胶质瘤，其中很多带着毛细胞型星形细胞瘤的组织学特征。儿童LGG通常比较惰性，或者长得慢。

　　儿童HGG相对罕见，占所有原发性儿童中枢神经系统肿瘤的8%-12%。多形性胶质母细胞瘤（GBM）主要是成人疾病，儿童GBM很少见。恶性胶质瘤占儿童新诊断颅内肿瘤的6.5%。HGG可以在中枢神经系统任何部位出现，可排除脑干病变后，最常见的位置是幕上区域。儿童HGG的预后比较差。

证据相对明确的危险因素

电离辐射

　　有研究显示，从辐射到脑肿瘤出现的潜伏期，短的可能只有5年，长的能到数十年。辐射剂量越高，继发性脑肿瘤风险越大，潜伏期也越短。动物模型提示，电离辐射会诱发双链断裂，进而导致HGG。治疗性或者高剂量的电离辐射，是胶质瘤发展最确定的环境危险因素，儿童人群尤其明显。接受急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的儿童，继发中枢神经系统肿瘤的风险增加22倍；因为最初的肿瘤接受放疗，继发中枢神经系统肿瘤的风险增加7.1倍。另外，接受中枢神经系统照射的儿童，长脑肿瘤（包括胶质瘤）的风险很高，潜伏期估计7至9年，年龄越小风险越高。

　　按几项研究的说法，产前腹部X线暴露，只跟原始神经外胚层肿瘤（PNET）风险增加约2倍有关；新生儿诊断性X线暴露，可能跟儿童脑癌没关系。目前证据不支持诊断性辐射（比如牙科X光片）和成人胶质瘤之间的关联。研究发现，CT扫描暴露后儿童脑肿瘤风险增加，而且风险跟剂量相关。

可遗传的遗传危险因素和遗传性综合征

　　在所有年龄组里，大约5%-10%的胶质瘤呈家族聚集性，胶质瘤患者的一级亲属发生脑肿瘤的风险增加2倍，患者年纪轻轻就发病时尤其明显。研究还显示，中枢神经系统肿瘤儿童的兄弟姐妹，儿童期发生中枢神经系统肿瘤的风险也增加，特别是索引儿童在4岁或以下确诊时。要是父母得了特定类型的肿瘤，孩子发生中枢神经系统肿瘤的风险也会上升。

　　前面提到，各种遗传性单基因孟德尔癌症综合征，会增加特定胶质瘤组织学的发病率。总的来看，1型神经纤维瘤病（也叫von Recklinghausen病）患者会出现中枢神经系统病变（4%至45%），包括视神经胶质瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤等。2型神经纤维瘤病（中枢性神经纤维瘤病）可以表现为星形细胞瘤及其他肿瘤。结节性硬化症跟室管膜下巨细胞星形细胞瘤相关（5%至15%）。Turcot综合征患者脑肿瘤发生率极高，包括髓母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤。

存在一定关联但证据并不一致的因素

过敏性疾病、感染和免疫学危险因素

　　哮喘、过敏、湿疹这类过敏性疾病的病因学作用，在胶质瘤里被研究过。成人胶质瘤和过敏性疾病呈负相关。母亲报告的哮喘，跟儿童脑肿瘤较低风险相关；儿童哮喘主要跟室管膜瘤呈负相关。湿疹跟儿童脑肿瘤没有负相关，除非跟哮喘合并出现。有意思的是，CEFALO研究发现，任何特应性疾病和儿童脑癌、胶质瘤之间都没有关联。这些差异可能源于潜在的回忆偏倚，因为肿瘤治疗会影响特应性症状。反过来，哮喘控制剂和缓解剂，跟中枢神经系统肿瘤风险增加相关。

其他遗传因素

　　研究指出，孩子出生时父亲年龄超过40岁的，发生脑肿瘤（尤其是星形细胞瘤）的风险增加。星形细胞瘤和室管膜瘤，也跟母亲年龄相关。

　　几项研究报告，儿童中枢神经系统癌症风险和出生体重高、头围增大相关。更具体地说，一项研究指出，HGG跟出生体重大于4000克相关，而出生体重低于2500克的儿童，LGG风险较低。一项荟萃分析发现，出生体重超过4000克可以预测星形细胞瘤和髓母细胞瘤，但预测不了室管膜瘤。另外，有先天性异常的儿童，中枢神经系统癌症风险增加2.5倍；有神经系统异常的儿童，风险增加约6倍。

目前尚无明确证据支持的因素

非电离辐射

　　研究发现，非电离辐射包括射频/微波（手机、无线电）和极低频磁场（电线、输电线），跟儿童中枢神经系统肿瘤没有显著关联。妊娠早期暴露于基站，跟儿童中枢神经系统肿瘤之间没发现关联；而居住地靠近输电线，跟成人所有脑肿瘤和胶质瘤风险之间存在关联。目前没报告父亲职业性暴露于电磁场跟儿童胶质瘤风险之间的关联。孕期使用电热水床或电热毯带来的极低频暴露，跟星形细胞瘤、PNET或其他脑肿瘤无关。相反，母亲暴露于极低频磁场（孕前两年内或孕期），跟中枢神经系统肿瘤和胶质瘤呈正相关。另外，儿童期在家中暴露于高强度磁场，跟脑肿瘤呈非显著性相关。

　　20世纪80年代以后，手机使用明显增加，可胶质瘤的总体发病率并没有显著上升。儿童期射频暴露跟脑肿瘤无关。欧洲一项多中心病例对照研究（CEFALO）发现，7至19岁人群使用手机跟儿童脑肿瘤无关（只是发现风险非显著性增加）。不过，各种大规模病例对照研究比较了所有年龄段有胶质瘤和无胶质瘤人群的手机使用情况，结果并不一致。

研究优势与局限

　　这篇综述比较全面，因为它批判性地评估了此前关于儿童胶质瘤危险因素的研究。可所有综述都有固有的局限，比如在纳入研究、分析研究和得出结论上的主观性。此外，多数纳入的研究是病例对照研究，受限于小样本量和选择偏倚；它们暴露时期不同，暴露评估主要靠访谈，会带来回忆偏倚。所以，很难对可能的关联给出确定性的答案。