垂体瘤症状及检查：如何早期发现垂体瘤？

　　脑垂体位于大脑的底部，从下下丘脑脱落，重量不超过半克。脑垂体通常被称为“主腺”,是体内较重要的内分泌腺体，因为它调节重要激素的分泌。这些激素负责重要的身体功能，如生长、血压、生殖和新陈代谢。解剖学上，脑垂体分为三个叶:前叶、中间叶和后叶。前叶由几种内分泌细胞组成，如催乳激素、促生长激素和促皮质激素，它们合成并分泌特定的激素。这些激素的合成和释放受下丘脑分泌的调节激素控制。垂体腺瘤位于前叶。后叶是下丘脑的延伸，将下丘脑直接合成的激素释放到血流中。

　　垂体腺瘤是发生在垂体的非转移性肿瘤。以前，PAs是根据它们的大小来分类的。小于10毫米的称为微腺瘤，其余的称为大腺瘤。近年来，对PAs的蛋白质组学研究使人们对这些肿瘤表现出的不同激素状态有了更好的认识。因此，根据其激素分泌能力，PAs被分为功能性或非功能性。功能性PAs患者表现出内分泌相关的临床表型。根据受PA影响的激素分泌水平，这些表型与不同的垂体功能亢进或垂体功能减退症状相关。无功能性PAs患者不分泌任何可检测到的激素，但在临床上是活跃的，并可能表现出与群体效应相关的症状，如视力下降和头痛。大约三分之一的PAs是无症状的垂体“偶发瘤”。在不相关的成像或死后检查中，它们较常被偶然发现。

　　垂体腺瘤的分类、特征

　　分泌泌乳素的垂体腺瘤(泌乳素瘤)

　　催乳素瘤与垂体前叶中催乳素细胞的良性肿瘤增殖有关，导致催乳素分泌增加。它们是较常见的垂体肿瘤，占所有垂体腺瘤的40%至66%，女性患病率更高。

　　临床表现

　　催乳素具有广泛的生理作用。它的两个主要功能包括产奶和乳腺发育。催乳激素的催乳素分泌受雌激素、促甲状腺素释放激素(TRH)和5-羟色胺的刺激，主要受下丘脑分泌的多巴胺的紧张性限制。在泌乳素瘤患者中，临床表现与催乳素分泌细胞过度自主产生催乳素(导致高泌乳素血症)或肿瘤大小引起的肿块效应有关。大视放射瘤常出现肿块效应，表现为硬脑膜刺激引起的头痛、视交叉受压引起的视觉障碍和垂体柄受压引起的垂体功能减退。

　　在高泌乳素血症中，过量的催乳素导致下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的抑制。催乳素抑制人类促性腺激素释放激素的确切机制仍知之甚少，一些小鼠模型表明催乳素改变了促性腺激素释放激素神经元内的细胞内信号传导。过量催乳素对促性腺激素释放激素的抑制破坏了下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)。GnRH抑制减少垂体前叶向下游分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)，导致性腺和性功能障碍。因此，高泌乳素血症的男性通常表现为不孕、阳痿、勃起功能障碍和性欲减退。另一方面，缺乏卵泡刺激素和黄体生成素会扰乱月经，导致绝经前妇女闭经。高泌乳素血症导致的性腺功能减退也会降低男性和女性的骨密度。

　　催乳素水平升高也可能继发于肾病、妊娠、原发性甲状腺功能减退和药物诱导的高泌乳素血症。非泌乳素分泌型PAs也可通过垂体柄效应引起轻度高泌乳素血症。分泌大量非催乳素的PAs可压迫门静脉血管或损伤垂体柄，破坏下丘脑对垂体激素分泌的控制，导致高泌乳素血症和垂体功能不全。因此，泌乳素瘤的诊断需要详细的病史、体格检查、妊娠试验、促甲状腺激素试验和肝肾功能试验，以排除高泌乳素血症的非致瘤原因。

　　诊断

　　泌乳素瘤的诊断包括测量血清催乳素，然后进行磁共振成像，以确认垂体生长的存在。女性和男性的催乳素水平分别低于25克/升和20克/升被认为是正常的。催乳素水平通常与肿瘤大小相关，因此大于500克/升的催乳素水平可能表明存在分泌催乳素的大腺瘤。对于这些非常高的水平，大多数实验室必须进行“稀释”研究，以确定高泌乳素血症的确切程度。高于250克/升的水平可能提示存在微乳瘤。然而，妊娠(范围:200-500克/升)、药物诱导的高催乳素血症(范围:25-200克/升)或“茎效应”(范围:25-250克/升)也可出现高血清催乳素水平，抑制性多巴胺分泌受阻，导致催乳素升高。因此，确定性泌乳素瘤诊断需要生物标记物测量(显示泌乳素持续升高)和影像学检查(显示垂体腺瘤)。

　　肢端肥大症(分泌生长激素的垂体腺瘤)

　　分泌生长激素的PA与生长激素细胞的肿瘤增殖有关，这导致生长激素分泌过多，较终导致肢端肥大症。大约95%的肢端肥大症病例是由分泌生长激素的单克隆垂体腺瘤引起的，其余的是由下丘脑或神经内分泌肿瘤引起的。

　　临床表现

　　生长激素分泌性腺瘤的临床症状包括腺瘤局部增大和压迫引起的肿块效应，以及生长激素分泌过多引起的全身并发症。生长激素受体主要存在于肝脏和软骨上。生长激素与这些受体结合，刺激肝脏分泌胰岛素样生长因子1(IGF-1)，从而提高IGF-1的全身和局部水平。因此，生长激素分泌型肺动脉高压的临床症状来自于生长激素的直接升高和IGF-1的间接升高。

　　在诊断时，患者通常表现为手脚过度生长和面部特征变粗。其他肢端肥大症相关临床标志物包括皮肤变化(多汗和皮肤标签增多)、骨关节炎、腕管综合征、结肠息肉、生殖障碍(月经紊乱或勃起功能障碍)、呼吸衰竭、视力变化和心血管疾病(高血压、心律失常和肢端肥大症心肌病，导致充血性心力衰竭)。

　　诊断

　　生长激素分泌型肺动脉高压的诊断包括测量IGF-1，然后进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)抑制生长激素和磁共振成像。对于有典型肢端肥大症临床表现(肢端和面部特征)的患者，或没有典型肢端肥大症临床表现但有多种相关症状(如糖尿病、关节炎、多汗症、心皮隧道综合征和高血压)的患者，建议使用IGF-1测量。对于血清IGF-1升高的患者，进行OGTT检查。在健康患者中，OGTT抑制生长激素的分泌。因此，缺乏抑制生长激素到小于3 g/L被用来确认肢端肥大症的生化诊断。一旦建立了肢端肥大症的生化诊断，磁共振成像用于确定肿瘤的大小和位置。如果视交叉附近有腺瘤，也建议进行视力检查。

　　库欣综合征(分泌促肾上腺皮质激素的垂体腺瘤)

　　分泌促肾上腺皮质激素的pa与促肾上腺皮质激素(ACTH)的过度分泌有关。过量的促肾上腺皮质激素导致肾上腺皮质皮质醇分泌过多，导致库欣综合征。分泌促肾上腺皮质激素的PAs占所有内源性库欣综合征的70%。

　　内源性库欣综合征可分为促肾上腺皮质激素依赖性和促肾上腺皮质激素非依赖性两种类型。库欣综合征促肾上腺皮质激素依赖性病因包括分泌促肾上腺皮质激素的PA、分泌异位促肾上腺皮质激素的肿瘤和释放促肾上腺皮质激素的肿瘤。促肾上腺皮质激素非依赖性内源性库欣综合征是由于肾上腺分泌皮质醇过多引起的，可见于肾上腺肿瘤或双侧肾上腺增生。库欣综合征也可能由长期接触外源性糖皮质激素引起，导致外源性库欣综合征。

　　临床表现

　　库欣综合征的临床表现广泛，患者之间可能有显著差异。这种疾病的典型表现包括体重增加并伴有中心性肥胖，脂肪沉积在颈部后部区域，被描述为“水牛驼峰”形成，面部皮肤增厚，主要位于腹部外侧区域的紫色条纹，以及容易的身体瘀伤。患者经常出现其他库欣相关的合并症。这些包括葡萄糖耐受不良、生殖功能障碍(男性性欲下降和女性月经失调)、骨质疏松、高血压和自发性瘀斑。

　　诊断

　　分泌促肾上腺皮质激素的垂体腺瘤的诊断包括建立皮质醇增多症，随后进行检查以确定内源性库欣综合征的原因，并进行磁共振成像检查垂体肿块。库欣综合征较常见的原因是外源性糖皮质激素的使用。因此，在实施任何实验室测试之前，必须评估详细的用药史，以排除医源性库欣综合征。

　　有三种筛选试验可以证实皮质醇增多症:(I)24h尿游离皮质醇；㈡低剂量地塞米松抑制试验；和(iii)深夜唾液皮质醇。虽然这三种测试的较终目标是相同的，即测量皮质醇，但深夜唾液具有较高的灵敏度和特异性以及较大的易用性，使其成为使用较广泛的筛查测试。目前的指南建议至少进行两次尿液或唾液皮质醇测量，以验证结果并提高测试可信度。

　　无功能垂体腺瘤

　　无功能垂体腺瘤被描述为激素非活性腺瘤。它们可以是有症状的，通过引起神经和垂体功能障碍的质量效应，或者是无症状的，并且是偶然发现的，即垂体“偶发瘤”。垂体偶发瘤被定义为在出于不相关原因进行的影像学研究中偶然发现的未被怀疑的垂体病变.

　　临床表现

　　无功能性垂体腺瘤的症状是由于质量效应引起的，而质量效应又可能是由于对非垂体组织的局部压力或垂体压迫，导致下丘脑和垂体功能障碍。常见症状包括视交叉受压引起的视野缺损，以及刺激或硬脑膜拉伸增加引起的头痛。垂体功能减退是一种罕见的疾病，较常由PA引起。垂体结构受压可导致垂体功能减退，表现为性腺功能减退和生长激素缺乏。在某些情况下，颅神经功能障碍(CN III、IV、V1、V2或VI)可因肿瘤侧向扩张至海绵窦而发生。

　　诊断

　　由于肿块效应或偶然发现，任何怀疑PA的患者都需要进行激素检查，以识别病理分泌物，并帮助区分功能性和非功能性PA.MRI可用于评估腺瘤的形态和位置，如果视交叉附近有肿瘤，建议进行视野检查.对于大型腺瘤患者，建议进行垂体功能减退评估(即筛查促性腺激素、促肾上腺皮质激素和促甲状腺激素)，这有助于术前和术后规划。

　　结论

　　垂体腺瘤约占所有中枢神经系统肿瘤的15%。较近的数据表明，约40%至66%的垂体腺瘤是泌乳素瘤，14%至43%是无功能垂体腺瘤，其余是生长激素分泌腺瘤或促肾上腺皮质激素分泌腺瘤。虽然所有这四种亚型都有肿块效应，但其他症状各不相同，这取决于垂体腺瘤分泌的主要激素。多巴胺受体激动剂是泌乳素瘤的一线治疗方法，对于其他亚型，经蝶手术是继药物干预后的一线治疗干预。放射治疗保留给手术和药物抵抗的垂体腺瘤。对于缓解期患者，建议定期监测血清激素水平、核磁共振扫描和视野检查，以及时发现肿瘤复发。