垂体腺瘤的治疗方法主要有哪几种？

　　临床上显著的垂体腺瘤，即激素活跃或大小足以导致视力障碍的肿瘤，通常采用一线治疗，如手术或在催乳素瘤的亚组，多巴胺受体激动剂。即使是一小部分在初始治疗后表现出侵袭性行为和生长的肿瘤，也很少是危及生命的肿瘤，因为它们通常可以通过额外的局部治疗(特别是额外的手术和/或放疗)加以控制。这篇文章关注的是罕见的垂体肿瘤患者的治疗，他们不仅具有侵袭性，而且表现出侵略性行为，其特征是对这些标准疗法的抵抗。侵袭性垂体肿瘤的自然史不能通过手术和放疗来控制，它会局部破坏性的生长，这导致了显著的发病率和死亡率，对一些人来说，还会发展为转移。

　　在这篇文章中，我们回顾了侵袭性垂体肿瘤的临床行为，并集中在管理方面的考虑。我们讨论了这些患者的主要治疗方法，即再切除、再照射和替莫唑胺(一种口服细胞毒性化疗)，有大量的回顾性数据和治疗指南支持其使用。然后我们讨论了未确定利益的超说明书研究方法，并强调了靶向治疗的机会。

　　手术切除

　　历史上，局部控制的标准治疗是额外的手术和放疗。侵袭性垂体腺瘤是典型的大腺瘤诊断时，其中原因包括侵犯不能切除的结构，如海绵窦。随着进一步的生长，肿瘤变得更不适合经蝶窦入路手术，甚至经颅入路手术，并且经常不能导致长期稳定。此外，每增加一次手术都会使患者面临更高的并发症风险:特别是中风、尿崩症和脊髓液漏。因此，再次手术的主要适应症是视交叉减压，而在其他部位进行次全切除通常益处有限。

　　放射治疗

　　因为局部侵袭性垂体腺瘤在较初表现时是典型的大腺瘤，这些肿瘤由于大小通常不能用立体定向放射手术(SRS)治疗。使用SRS，使用几个RT平台中的一个以1到3个部分给药。当肿瘤太大或太接近像视交叉这样的敏感结构时(3-5毫米以内)，SRS是不可行的，通常在5或6周内将总剂量分超过25-30个分数。在大多数垂体大腺瘤患者中，分割对正常组织的破坏较小，结果肿瘤控制率高(5年时局部控制率超过90%)视交叉、视神经和其他附近的结构建立了辐射耐受。当超过这些耐受性时，患者就有发生并发症的风险，包括失明和脑放射性坏死。当代收集的患者接受再照射后，13.3%的患者出现放射诱导视神经病变，13.3%的患者出现颞叶坏死。在治疗开始前，每个结构所受辐射的累积剂量是已知的;出于这个原因,患者没有治疗放射性视神经病变,当它发生时,永久性视力丧失通常发生在数天甚至数周的时间。

　　放疗技术的进步可以部分减轻再照射的风险，允许设计越来越适形的治疗方案。传统的外束辐射用光子治疗肿瘤。虽然质子辐射已经在临床使用了几十年，它只是较近才被广泛使用。当用于治疗时，质子在组织深处传递它们的大部分能量，在那里粒子得到休息;相反，光子放疗，很大一部分能量被储存在远离目标的地方，导致较少的共形计划。质子治疗虽然可以减少对颞叶、眼眶、脑干等非肿瘤组织的剂量，但不能保留直接相邻的结构。

　　替莫唑胺

　　唯一证明有效的治疗垂体肿瘤的化疗是口服烷基化化疗药物替莫唑胺。替莫唑胺主要用于原发性脑肿瘤的治疗，但在胰腺和肺的神经内分泌肿瘤(小细胞肺癌)中显示出活性。32,33替莫唑胺通过导致DNA损伤而产生细胞毒性作用，主要是通过在鸟嘌呤残基的O6位置添加甲基，尽管其他残基和鸟嘌呤残基的其他位置的加合物也可能起到作用当肿瘤细胞分裂时，添加到鸟嘌呤残基06位置的甲基导致插入胸腺嘧啶而不是胞嘧啶35在具有功能错配修复系统的肿瘤细胞中，这种DNA损伤较终导致细胞凋亡。对替莫唑胺的耐药性机制是基因MGMT的表达，MGMT编码一种蛋白质，催化这些甲基的去除。

　　二线医学治疗

　　所有替莫唑胺后的二线药物治疗都应被认为是调查性的，益处未经证实，因为数据很大程度上局限于病例报告和小病例系列。除替莫唑胺外，使用细胞毒性化疗治疗侵袭性垂体肿瘤的经验有限，令人失望，只有个别的客观反应报告，如顺铂/依托泊苷，洛莫司汀/5FU,57和5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、阿霉素等。

　　随着分子图谱的出现，生物标志物驱动的靶向治疗被越来越多地考虑。我们回顾了5种单药活性靶向疗法:拉帕替尼、依维莫司、VEGF抑制剂、肽受体放射性核素治疗(PRRT)和检查点抑制剂。另一种靶向治疗，CDK 4/6抑制剂palbociclib据报道可诱导垂体大腺瘤的消退，该大腺瘤尚未表现出侵袭性生长，将不再进行进一步讨论，但需要进一步研究。

　　总结

　　侵袭性垂体瘤是由于各种原因而被忽视的恶性肿瘤。这些肿瘤没有被适当的追踪，所以这个问题的范围在很大程度上是未知的。由于这些肿瘤相对罕见，即使是主要的垂体肿瘤中心也由于这些患者的稀少而无法支持临床试验。由于这一局限性，只有回顾性研究支持其使用，证明唯一有效的药物替莫唑胺(temozolomide)。

　　相关参考资料来源：DOI：10.1210/clinem/dgaa649