放射性脑损伤的 ＭＲＩ 研究进展

　　放射性脑损伤是头颈部肿瘤放疗后常见不良反应，部分患者可发生放射性脑坏死，严重影响患者生活质量和５年生存期，而临床诊治关键在于早期诊断和早期预防。 另一方面，恶性肿瘤患者放疗后所伴发肿瘤复发及假性进展，亦是需要临床诊断和鉴别的关键问题。 ＭＲＩ 是功能 ＭＲＩ 技术，为放射性脑损伤的基础和临床研究提供了重要手段。 本文详细讲述 ＭＲＩ 分类、临床应用特点及应用价值，并就较新研究进展进行综述，希望对读者有所参考和应用借鉴。

放射性脑损伤

　　一、常规MRI

　　常规MR常规磁共振仅是粗略地观察放射性脑损伤的时间进展,可显示早期呈“指样”的反应性脑白质水肿,T1WI呈等或低信号,T2WI上呈高信号, FLAIR上呈高信号,增强后无强化。T2W1序列能显示其范围大小、部位边缘及信号异常。颞叶白质损伤区域可分为3种程度:轻度(局部小水肿)、中度(大范围融合水肿区域)、重度(延伸至放射野以外的水肿区域,伴或不伴有局部占位效应)。

　　早期迟发性放射性脑损伤一般为发生于放疗后3~6个月,其主要病理表现为少突胶质细胞的脱髓鞘改变伴轴索水肿。病变在FIAR上呈高信号,较常规T1WI、T2WI敏感。增强后可见点状或者结节状强化灶,随后实性的强化结节逐步演变成环形边缘强化,这是由于放疗导致血管纤维蛋白原沉积,使血管管腔变厚变窄,引起组织缺血及血管再生。

　　晚期迟发性放射性脑损伤出现在放疗后3~6个月后,主要为神经细胞凝固性坏死伴反应性胶质细胞增生,较终形成囊变空洞,周围出现大片水肿。此时,认知功能障碍较为突出,甚至有癫痫发作、痴呆等,MoCA量表对认知功能损害的灵敏度及诊断效率较 ＭＭＳＥ量表更高，能较准确评价患 者的认知功能损害。 许多学者认为放疗后认知功能障碍对 患者生活质量影响远远超过肿瘤本身。 此过程不可逆，且缺 乏合适的治疗手段，预后差。 一般来讲，晚期放射性脑损伤 （主要为ＴＬＮ）区域局限于照射野，但也可超出此范围。 囊变表现为圆形或卵圆形、边界清楚的Ｔ２ＷＩ高信号灶，壁较薄。颞叶损伤的强化表现为早期的“指样”或“尖波浪 状”低信号水肿，晚期的“瑞士乳酪”、“皂泡样”强化 ，与肿 瘤复发及残留肿瘤组织的强化方式颇为相似，需要通过功能 磁共振成像如 ＤＴⅠ、ＭＲＳ等进行鉴别。

　　Ｓｔｏｃｋｈａｍ 等研究指出肿瘤复发组织的损商值（Ｔ２ＷＩ 内低信号结节区域面积除以其对应的Ｔ１ＷＩ 增强区域面积）＞0.6，其敏感性和特异性分别为59％和41％；放射性坏死组 织的损商值＜0.3，其敏感性和特异性分别为 ８％ 和 91％。 Ｋａｎｏ 等对一组68例患者研究结果提示，Ｔ１ 增强与Ｔ２ 区 域匹配时高度提示肿瘤进展，两者不匹配时提示放射性脑坏 死，其敏感性和特异性分别为83.3％和 91.1％。 损商值的算 法受主观影响较大，Ｌｅｅｍａｎ 等的研究没有得到与Ｋａｎｏ 等相类似的结果。其可靠性有待进一步验证。

　　二、DWI

　　ＤＷＩ从分子水平反映人体组织的空间组成信息及病例 状态下各组织内水分子的运动变化。 ＤＷＩ可对放射性脑损 伤的潜伏期及早期的微观损伤做出预判，ＡＤＣ 值明显增高， 敏感性高于常规序列，可早期指导进行干预性治疗。Ｋｉｎｇ 等研究发现，ＤＷＩ 较常规 ＭＲＩ 对鼻咽癌治疗中放射性脑 损伤的早期发现更具优势。 陈学文等应用 ＤＷＩ 观察 20例鼻咽癌患者放疗前双侧颞叶ＡＤＣ 值（0.88±0.06）×１０⁃３ ｍｍ２／ｓ与一次放疗后 ３ｄ 及放疗后３个月 ＡＤＣ 值（0.80± 0.09）×１０⁃３ ｍｍ２／ｓ之间差异有统计学意义（Ｐ＜0.05），提示 放疗后细胞损伤、炎性浸润、微血栓形成等导致 ＡＤＣ 值降 低，但两侧颞叶未见明显病灶，在不发展为放射性脑病时，双 侧颞叶的 ＡＤＣ 值在放疗后 ６ 个月的 （0.85± 0.10） × 10⁃３ ｍｍ２ ／ ｓ、12个 月 的 （0.86±0.11） × 10⁃３ ｍｍ２／ｓ、18个 月 的 （0.87±0.08）×10⁃３ ｍｍ２／ｓ 与放疗前相近，ＡＤＣ 值缓慢升高 恢复，而２ 例ＡＤＣ 值与放疗前有明显变化，较终进展为放射性脑病。 总之，ＤＷＩ 动态监测颞叶 ＡＤＣ 值对早期检测放射 性脑损伤有重要作用。

　　三、ＤＴＩ

　　ＤＴＩ 对于鼻咽癌放疗后放射性脑损伤，可于早期监测到 “正常表现脑白质的微观病变”，也就是说早期有病理改 变但常规 ＭＲＩ并未表现出来，这可能与放疗后细胞水肿以 及脱髓鞘改变了自由水与结合水的比例或存在状态等有关， 这些微观改变使脑白质纤维束水分子扩散值下降，从而合适 地反映了轴索损伤等早期改变。白质纤维束的 ＦＡ 值、ＡＤＣ 值及 ３ 个特征值 λ１、λ２ 和 λ３ 间接反映髓鞘的完整性。λ１是３个特征值中较大的，代表 扩散的水分子沿神经纤维方向行驶，而 λ２ 和 λ３ 较小，代表 垂直于神经纤维走形方向的水分子扩散。在急性期和早期迟发性放射性脑损伤发生时，白质神经纤维束选择性脱髓鞘 使沿神经纤维方向的水分子扩散速率降低，这些变化可间接 使较大特征值 λ１ 和 ＦＡ 值降低。 神经纤维脱髓鞘和周围的 胶质细胞水肿加速了垂直于神经纤维方向的水扩散速率，而 这些变化使特征值 λ２ 和 λ３增加。 常规 ＭＲＩ 检查往往多无异常，故 ＤＴＩ 可以准确而又敏感地反映颞叶神经纤维及周围 白质结构在放疗后的急性和早期迟发性 ＴＬＮ 的变化程度。 Ｘｉｏｎｇ 等的研究显示鼻咽癌患者放疗后 λ ｜ ｜ （λ１ 轴向扩 散）值（放疗前 １．２５２± ０. ０７１，０～ ３ 个月 １．１７６± ０. ０５７） 及 ＦＡ 值（放疗前 ０．４５２± ０. ０３０，０～ ３ 个月 ０．３７９± ０. ０２８） 下降而 λ 丄［（λ２＋λ３） ／ ２径向扩散］ 值 增 加 （ 放 疗 前 ０．６２３± ０. ０４３， ０～ ３ 个 月 ０．６６５±０. ０３２），恢复时间分别为 ９ 个月（ １．２０５± ０. ０６１） 和 １ 年（０．６２２±０. ０２６），而 ＦＡ 值没有恢复到放疗前水平，λ ｜ ｜ 对 轴索损伤敏感，λ 丄对脱髓鞘病变敏感，而 ＦＡ 值对髓鞘完整 或者轴索损伤都没有特异性。 放射性脑损伤是两者同时存 在的。 在放疗停止后的一段时间，ＦＡ 可反弹性地回升，这可 能是由于髓鞘再生，但没有恢复到先前水平，这也许和观察 研究时间还不够长有关。 Ｗａｎｇ 等研究证实在放疗后 ０～ ６ 个月 λ１ 和 ＦＡ 明显低于健康对照组，λ２ 和 λ３ 高于健康对 照组，ＦＡ 值在晚期迟发性脑损伤阶段比急性期恢复很多； ＡＤＣ 值在急性期及早期迟发性脑损伤阶段的下降与健康对 照组相比没有统计学意义，提示 ＡＤＣ 不如 ＦＡ 值敏感。 Ｃｈａｐｍａｎ 等对１０ 例患者进行海马扣带回和颞叶脑白质 ＤＴＩ 参数测量，放疗后早期 λ ｜ ｜ 值的降低和 λ 丄值的增加与 晚期迟发性反应导致认知能力下降均有统计学意义（ Ｐ＜ ０. ０５）；扣带回 λ 丄值在放疗后 ３ 周内的增加呈现与放射剂 量具有相关性，＞５０％的患者的 λ 丄值在 ３～ ６ 周内接受＞１２ Ｇｙ 放疗后有增加（Ｐ＜０. ０５）。 此研究表明急性期与早 期放射性脑损伤改变与晚期认知障碍具有线性相关，这就要 求临床进行早期干预及影像学诊断。

　　四、ＤＫＩ 及 ＤＳＩ

　　ＤＫＩ 及 ＤＳＩ 是近几年发展起来的新方法，它可以测量非 高斯扩散，而且比传统 ＤＴＩ 更适合检测组织微结构的变 化 。 ＤＫＩ 能观察脑结构内复杂体素的纤维多方向性，已 被一些研究者用于放射性脑损伤后白质纤维重塑的研究，并 证实其能辨认传统 ＤＴＩ 的各项指标所不能发现的脑损伤早 期的白质重塑区。有研究显示 ＤＫＩ 在各向异性程度低的 组织如灰质异常时较传统 ＤＴＩ 更为敏感，为更早期显示放疗 后灰质神经元的轴突改变等微观改变提供了可能。 ＤＳＩ 利 用概率密度函数描述扩散运动的空间分布，弥补了ＤＴＩ 算法的不足，可精确显示交叉走行的复杂纤维束。 同时，一部分研究者正进行运用扩散成像评估轴突性状的方法学研究，如将 Ｑ 空间成像的位移信息与传统 ＤＴＩ 的方向信息结合，可得到人脑的轴突直径分布图 。 但此类研究尚处于起步阶段，其研究对象多局限于动物模型，对特定病理状态人脑变 化研究较少。

　　ＧＱＩ 是一种更加准确而又细致的 ＭＲＩ 扩散方法，测量 参数包括 ＧＦＡ、ＱＡ、ＩＳＯ。 Ｓｈｅｎ 等对 ５ 只新西兰白兔研究指出在外囊区 ＧＦＡ 右比左比例首先渐行性下降，随后逐步 恢复，但在其他 ３ 个部位（脑皮质、丘脑和海马）无明显趋势 规律；ＱＡ 和 ＩＳＯ 右比左比例在 ４ 个区域都具有相似的趋势 规律，即在放疗后１周快速增加，随后进入平台期，而后再渐 进性下降；在丘脑区 ＱＡ 和 ＩＳＯ 右比左比例比其他３个区域 显示了更为规律的斜率值。 研究还表明 ＧＱＩ 参数比 ＤＴＩ 参 数（ＦＡ 和 ＭＤ 值）更清楚显示了放射性脑损伤的规律趋势。

　　五、ＤＣＥ ＭＲＩ

　　ＤＣＥ ＭＲＩ 通过静脉注射钆对比剂前后，运用 Ｔ１ 加权图 像进行注射后脑功能的追踪监测。 血管通透性转移常数 ｋｔｒａｎｓ 和血浆体积 Ｖｐ 均能反映放疗后血管内皮细胞损伤所 致的血脑屏障（ＢＢＢ）渗透性或灌注效应，这种效应与放射介 导的细胞死亡和凋亡有关。 高 ｋｔｒａｎｓ 提示受损，低 ｋｔｒａｎｓ 提 示血脑屏障完整。Ｒｏｂｂｉｎｓ 等选取 １２ 例患者海马和非海 马作为 ＲＯＩ 进行测量，研究结果表明放疗后 ６ 周 ｋｔｒａｎｓ 达到 较高，随后以剂量依赖的方式逐渐下降，至放疗后 ６ 个月恢 复到基线水平。而 Ｖｐ 在＜２０ Ｇｙ 时轻微上升，随着放疗剂量 加大 Ｖｐ 明显升高，到 ６ 个月时下降，呈剂量依赖性。Ｓｈａｈ 等运用 ＤＣＥ ＭＲＩ 区分放射性脑坏死和肿瘤假性进展方 面研究显示放射性脑损伤区域的 ｋｔｒａｎｓ 敏感性为 ７０％，特异 性为 ８３％，ｃｕｔｏｆｆ 值为 ０. １９；ｉＡＵＣ 值的敏感性和特异性均为 ７１％，ｃｕｔｏｆｆ 值为 １５. ３５。 这些功能特征性参数能够反映放射 性脑损伤早期血管微环境的改变，可以作为脑损伤的生物学 标记，且与晚期认知障碍密切相关。

　　六、ＭＲＳ

　　很多代表性研究表明 １Ｈ⁃ＭＲＳ 可以提示脑损伤模型所 致的代谢改变，而不是用来评估或促进脑损伤所致的认知障碍 。Ｌｉｐ⁃Ｌａｃ 峰反映无氧代谢，大部分放射性坏死的乳 酸／ （肌酸＋磷酸肌酸）明显升高，可见明显的 Ｌａｃ 和 Ｌｉｐ 峰， 而完全囊变的坏死液化区，波峰均消失。 Ｌｉ 等对２７ 只小 白鼠的观察证实 Ｌａｃ 和 Ｌｉｐ 峰有 ２７％（ ４ ／ １５） 位于放疗后 ４ 周，５８％（７ ／ １２）位于放疗后 ５ 周，５６％（５ ／ ９） 位于 ６ 周，６７％ （４ ／ ６）７ 周后，６７％（２ ／ ３）为 ８ 周后。 胆碱水平的增加代表了 伴随肿瘤细胞增殖的细胞膜磷脂合成增加，故在放射性损伤 坏死区域 Ｃｈｏ 通常是降低的。 ＮＡＡ 作为神经元的完整性标 记物，其浓度变化与放疗后神经元损伤有关 ，ＮＡＡ 在肿瘤 和放射性坏死区域由于神经元均被损害而减少。 肌酐代表 了细胞能量代谢，在大多数情况下是相当稳定的。 尽管有研 究质疑 Ｃｒ 在肿瘤细胞缺氧等复杂条件中的稳定性，但 Ｃｒ 还 是被用作分母来计算代谢率，如 Ｃｈｏ ／ Ｃｒ 和 ＮＡＡ／ Ｃｒ 比值，也 有研究显示Ｃｈｏ ／ Ｃｒ 比值在放疗后无明显统计学意义；这 可能有两方面的原因：①在急性和早期迟发反应放射性脑损 伤阶段，脑胶质细胞增殖使 Ｃｈｏ 含量增加，损伤细胞的修复 与代偿加速了代谢，使 Ｃｒ 含量也升高；②随着放射性脑损伤 的发展，细胞膜结构的损害导致代谢降低，Ｃｈｏ 和 Ｃｒ 暂时性 降低，使 Ｃｈｏ ／ Ｃｒ 没有变化。

　　因而，常用 ＮＡＡ／ Ｃｈｏ 和 ＮＡＡ／ Ｃｒ 作为监测指标。 １Ｈ⁃ ＭＲＳ 在急性期和早期迟发性反应期放射性脑损伤中，ＮＡＡ／ Ｃｈｏ 明显降低（ＮＡＡ 较 Ｃｈｏ 下降幅度要大），Ｗａｎｇ 等研究 结果表明鼻咽癌患者在放疗后 ６～ １２ 个月，ＮＡＡ／ Ｃｈｏ 比值有 所恢复（１．０６０± ０. ０９５），ＮＡＡ／ Ｃｈｏ 在放疗后超过 １２ 个月是 高于急性期和早期迟发反应期，但低于正常对照组的脑白质 代谢水平（ １．２６１± ０. １０５），这也表明放射性脑损伤患者的 ＮＡＡ／ Ｃｈｏ 水平在经历了急性和早期迟发反应阶段可以部分 但不完全地恢复到正常水平，ＮＡＡ／ Ｃｒ 与 ＮＡＡ／ Ｃｈｏ 水平类 似，但由于 Ｃｒ 值在６～ １２ 个月与 ＮＡＡ 有同步改变，故此期间 敏感性不如 ＮＡＡ／ Ｃｈｏ。 目前研究还表明放疗引起的脑白质 损伤是长期的，且因为放射性脑病具有较长的潜伏期，故需 要对患者放疗后的颞叶结构和代谢的改变进行长期的随访 观察。

　　七、ＰＷＩ

　　ＰＷＩ目前主要包括 ＤＳＣ⁃ＰＷＩ 和 ３Ｄ⁃ＡＳＬ。 ＤＳＣ 灌注成像需要注入外源性示踪剂，可反映脑组织结 构的微血管分布及血流灌注情况，能较常规 ＭＲ 检查更准确 地反映放射性脑损伤的程度，并且可提供定量的信息。 ＴＬＮ 病灶内缺乏新生血管，相对脑血容量 ｒＣＢＶ 明显降低，并且 局部相对脑血流量 ｒＣＢＦ 也降低。 造影剂平均通过时间延长 的程度与放疗剂量及放射性脑损伤的严重程度呈正相 关 。 将 ＤＷＩ 与 ＤＳＣ⁃ＰＷＩ 联合应用诊断 ＴＬＮ，可出现类似 于脑梗死的缺血半暗带，且 ｒＣＢＶ 图的范围要比 ＤＷＩ 图大。 ３Ｄ⁃ＡＳＬ 将放疗前后脑区域作为标记，经过一个从 标记区到成像层的通过时间后，血中已标记的自旋在成像层 毛细血管区与组织水自旋交换，将所得 Ｔ１ 图像经过剪影处 理，产生灌注加权 ＣＢＦ 的图像。 血流量的减少可以反映特 定脑区的活动功能减弱，故放射性脑损伤时 ＡＳＬ 的 ＣＢＦ 值 降低。 通过应用的动力学模式 ＣＢＦ 可以被定量测定，从而评估放射性脑损伤的程度。 此种方法有可能成 为一种无创性评估放疗引起的认知功能障碍的发生发展的 生物学标志物。 但此类研究还很少，故 ＡＳＬ 还需结合常规 ＭＲＩ 和其他功能成像诊断。 有研究报道 ＡＳＬ 在脑功能研究 中有显示比 ＢＯＬＤ 更好的优越性。 相信随着 ＡＳＬ 技术的 不断发展，其应用会越来越宽广。 有研究用 ＡＳＬ 来 鉴别肿瘤进展和放射性脑坏死，其敏感性为 ９４％，特异性为 ５０％， ＡＳＬ＞１. ３。

　　八、ＡＰＴ

　　ＡＰＴ 是分子 ＭＲＩ 技术，能够使细胞质内的内源性移动 蛋白和肽的酰胺质子形成对比。 在放射性脑坏死内，脑实质 的凝固性坏死导致细胞内移动性蛋白和肽减少，ＡＰＴ 表现为 低信号。 Ｗａｎｇ 等［２］对白鼠脑内坏死重要、坏死周围及对侧 正常组织的 ＡＤＣ、ＣＢＦ 和 ＡＰＴｗ （由磁化转换率 ＭＴＲ 换算而 得） 的定量研究，表明坏死周围 ＡＤＣ 值较正常脑组织高 ［（１．０７±０. ２０） μｍ２ ／ ｍｓ ∶ （ ０．８０± ０. ０５） μｍ２ ／ ｍｓ，Ｐ＜ ０. ０１］， 而坏死重要趋势是降低的。 在 ＣＢＦ 图中，与正常脑组织相 比，坏死重要和坏死周围 ＭＲＩ 信号强度降低［（３６．９±２５. ９） ｍｌ ／ （１００ ｇ·ｍｉｎ） ∶ （ １３９．１± ８１. ２） ｍｌ ／ （ １００ ｇ·ｍｉｎ），Ｐ＜ ０. ００１ 和（ ７２．５± ３９. ８） ｍｌ ／ （ １００ ｇ·ｍｉｎ） ∶ （ １３９．１± ８１. ２）ｍｌ ／ （１００ ｇ·ｍｉｎ），Ｐ＜０. ０５］；而 ＡＰＴｗ 在坏死重要的信号强 度较 对 侧 正 常 脑 组 织 低 （ －３．５４％± １. ０５％ ∶ －２．０９％± ０. ８２％，Ｐ＜０. ０１）。 因而在缺血缺氧导致的低灌注区域（ ｐＨ 值下降），ＡＰＴ 成像可用来确定缺血半暗带。 ＡＳＬ 与体积水 强度１％ ～ ２％改变有关，而 ＡＰＴ 拥有更高的 ３％ ～ ５％，因此 ＡＰＴ 信噪比要比 ＡＳＬ 高 。 ＡＰＴ 成像在活体分子蛋白水平 作为内源性对比剂，用来探索肿瘤组织或放射性脑损伤的分子属性 。

　　九、ＢＯＬＤ⁃ｆＭＲＩ

　　在静息状态下放射性脑损伤处 ＲＯＩ 区域血氧量与正常 组织也有所不同，必然也产生相应的 ＢＯＬＤ 信号降低。 Ｚｏｕ 等研究显示１６ 例儿童肿瘤患者视觉皮层刺激信号 ＢＯＬＤ 信号在接受放疗后的脑实质信号有所减低。 以往对放射性 脑损伤的研究主要探讨白质损伤为主，Ｌｕ 等研究发现， 与放疗前组比较，放疗后０～ ６ 个月组及 ６～ １２ 个月组均出现 多个灰质容积异常的脑区。 这就让我们提出了 ＶＢＭ 技术， 通过静息态 ＢＯＬＤ 的 ｍａｔｌａｂｓｐｍ 后处理，对鼻咽癌放疗后脑 灰质体积的减少进行研究，可以探讨放射性脑损伤的微观结 构改变。 当然，ＶＢＭ 法本身存在局限性，包括空间标准 化、分割等过程会对结果带来难以避免的误差 ，且此类研究尚处于探索阶段。 故这种功能性磁共振研究具有成为一 种无创性检测放射性脑损伤所致认知功能障碍方法的可靠前景。

　　十、总结

　　目前，放射性脑损伤的发病机制尚不明确，早期诊断存 在困难，其研究的热点在于早期诊断和预防。 在影像学上有 病灶而临床无症状者应多考虑放射性脑损伤的可能。 随着 新分子影像技术学的进一步发展，发病机制的进一步阐明， 多种功能性成像的联合应用，使早期诊断放射性脑损伤成为 可能，并有望对放射性脑损伤尽早合适治疗，进而从根本上 解决问题。

　　参考资料：中华放射肿瘤学杂志 ２０１７ 年 １ 月 ２６ 卷 １ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１