弥漫性脑干胶质瘤治疗研究

弥漫性内生性脑桥脑胶质瘤(DIPG)是一种具有破坏性，侵袭性的儿童脑肿瘤。它出现在脑桥中，脑干区域涉及关键的身体功能。虽然脑干肿瘤在成人中极为罕见，但它们占所有儿科脑肿瘤的约10-15%。DIPG是该解剖学区域中非常常见的肿瘤亚型，也是儿童时期第二常见的恶性脑肿瘤，全球估计每年有200-400名儿童受到影响。直到最近。在缺乏有效疗法的情况下，DIPG目前是整体儿科脑癌死亡的主要原因。其预后不佳：诊断时的中位年龄为6-7岁，中位生存期为9个月。90%的儿童将在初诊后2年内死于该病，5年后存活率不到1%。

临床表现

由于DIPG进展迅速，儿童在诊断前通常会出现一个月或更短的症状。症状迅速恶化，并且与肿瘤的增长有关，导致脑桥内和附近的解剖结构受压或功能障碍。眼睛外展受限是由于颅神经VI(外展麻痹)功能障碍引起的，可能导致双视(复视); 常作为DIPG的首发症状和敏感的阳性体征。面部无力或不对称也可能由颅神经VII的损伤引起。手臂和腿部无力，腱反射增加，Babinski征阳性等是由于从大脑到脊髓穿过脑桥的长运动束损伤所致。行走，协调或言语问题(共济失调，构音障碍)表明小脑受累。这三组颅神经，脊髓长管和小脑标志体征一起被称为DIPG临床体征的“经典三联体”，尽管许多患者可能没有表现出这种典型的发现在不到10%的儿童中，肿瘤的后部生长可能阻塞脑脊液的流动并导致脑积水，这是脑内压力增加导致头痛，恶心和呕吐的一种状况。

诊断

DIPG的诊断基于临床病史和检查以及磁共振成像(MRI)的发现。由于DIPG以弥漫性浸润模式生长，与健康组织混合，肿瘤边缘在MRI上似乎没有明确定义，就像其他类型的脑干肿瘤一样。DIPG特征性地涉及大部分脑桥并且不用MRI造影剂增强。这些关于诊断成像的研究结果有助于区分DIPG与其他侵袭性较小的脑干肿瘤在典型的DIPG病例中，神经影像学诊断已经足够。

治疗

由于DIPG弥漫性扩张并渗入脑干关键结构中的健康组织，因此不可能进行手术治疗。在过去的三十年中，放射治疗一直是DIPG的主要治疗方法。在大多数治疗中心，标准建议是常规分次局部放疗，剂量范围为54-60Gy，持续6周。放射治疗可暂时改善或稳定症状，并将总生存时间平均延长3个月; 没有放射治疗，中位生存期少于5个月。既往的多项研究，超分割疗法(更小，更频繁的剂量)并未改善生存率，并且与副作用增加有关。较新的研究表明，大分割治疗(较长时间的3周剂量)可以提供相当的总生存率，减轻患者和家庭的负担。

多年来的许多临床试验已经探索了使用各种化学治疗剂用于DIPG，采用常规和高剂量策略以及靶向剂。已经在放射治疗之前，期间和之后的时间点尝试化学疗法。尽管做了所有努力，但没有证明存活率有所提高。历史上，这些试验主要是在没有临床前实验数据指导的情况下进行的，而是在用于治疗成人高级别胶质瘤的治疗策略之后设计的。这种策略可能会出现问题，因为新兴研究表明DIPG代表了与成人对应的疾病。DIPG临床前联盟正在进行更新，更持续的努力作为DIPG研究人员的国际合作，2011年成立，将尝试利用DIPG细胞系和动物模型的新兴可用性来确定潜在药物在临床前水平的功效，指导未来的临床试验。

先前临床试验失败的原因在于肿瘤细胞的固有抗性尚不清楚。向DIPG所在的脑桥递送药物可能也是一项重大的治疗挑战。由于血脑屏障可以自然保护大脑并调节其环境，因此用于治疗DIPG的药物通常无法有效地达到目标。对流增强递送(CED)可能是绕过血脑屏障并提供更高浓度的局部药物递送而没有全身副作用的有希望的方法。通过立体定向手术将导管置于肿瘤区域中，并且附着的泵在正压下局部递送药物。20在最近的一项临床试验中，CED最近被证明可以将药物拓扑替康用于DIPG患儿的脑干; 然而，该试验强调了进一步技术优化的必要性。21正在进行旨在优化技术参数的CED I期安全试验(clinicaltrials.gov ID NCT01502917)。CED作为DIPG治疗的一个有前途的发展领域继续受到关注。

病理生理学

近年来，我们对DIPG生物学的理解迅速扩大，同时扩大了现有的尸检/活检组织和分子和遗传分析的动物模型。新的研究表明，大多数(~80%)DIPG肿瘤在编码组蛋白的两个基因之一中含有特异性的复发突变，其中DNA被缠绕在其周围的结构蛋白，其在广泛调节基因组的表达中起重要作用。基因H3F3A编码组蛋白变体H3.3，而HIST1H3B编码变体H3.1; 任一基因中的特定突变(称为K27M突变)导致组蛋白中的特定氨基酸取代，这改变了其与转录修饰物的相互作用。22-24这反过来引发基因表达的广泛变化(表观遗传)景观。这种变化被认为最终通过转换基因表达模式导致肿瘤形成，所述基因表达模式类似于发育中的前脑的表达模式，其中干细胞维持和自我更新是关键。25表观遗传景观和基因表达的结果变化，如组蛋白3赖氨酸27三甲基化和癌基因MYCN上调所必需的Polycomb Repressive Complex 2(PRC2)的全局抑制，可能是肿瘤发展的基础，尽管H3K27M突变导致肿瘤形成的细胞和分子环境尚不清楚。26阐明这些机制是当前激烈研究的焦点，其目标是确定其他治疗目标候选者。

其他研究继续区分DIPG的独特特征。尽管DIPG在成人中具有高级别胶质瘤的一些组织学特征，但进一步的研究表明它是一种相关但生物学上离散的疾病，其基因和基因表达的独特变化有助于肿瘤的发展。与成人疾病不同，DIPG倾向于表现出染色体臂1q的增加和编码α型血小板衍生的生长因子受体(一种重要的生长信号分子)的基因PDGFRA的扩增。27儿科疾病中涉及不同遗传变化的事实表明，儿童的大脑代表了独特的微环境，其在发育期间对某些类型的失调的细胞信号传导特别敏感，导致健康细胞转化为恶性癌细胞。

腹侧脑桥中DIPG的解剖位置可能代表肿瘤微环境的另一个特征，其独特地引起疾病。研究人员发现DIPG中的基因表达模式(例如Hox和HLH过度表达)与其他地区出现的肿瘤不相同。28此外，在人脑桥特别发现的细胞的干细胞样的人口已被提议作为DIPG的起始细胞。这些脑桥前体细胞，大部分在成熟大脑中继续成为髓鞘少突神经胶质细胞，出现在DIPG出现的脑桥区域的发育中的大脑中; 此外，这些细胞在儿童中期，在DIPG发病率极高的年龄时达到峰值。29 提出这些独特的细胞可以响应由基因表达的变化引起的异常信号传导而恶性转化成癌性DIPG细胞，所述基因表达又由H3K27M突变引起。

现在进一步的发现提示DIPG中存在亚组，我们可以将疾病分层以用于预后和治疗目的。从成人GBM文献中绘制亚型命名法，认为由于与一些DIPG病例相关的PDGFRA基因扩增而出现“少突神经胶质细胞亚型”; 它似乎是临床上最具攻击性和抗放射治疗的。该放大与H3.3的K27M突变有关。第二种“间充质/促血管生成”亚型似乎与神经胶质细胞行为向更多干细胞样模式的转变相关，并且被认为主要由表观遗传变化驱动。正在进行的了解DIPG独特生物学的努力对于开发新的靶向疗法以更有效地对抗这种疾病至关重要。