国际知名儿童神外专家Rutka教授分享:胶质瘤分子靶向治疗前沿
 

James T. Rutka教授是加拿大神经外科知名医生,曾荣获2016年“加拿大最佳医生”称号。Rutka教授在儿科外科手术、脑瘤分子生物学、癫痫手术和外科手术教育杂志上发表了逾500篇文章。他还与神经外科知名专家合著以及修订教材级别书籍,对神经外科领域的发展做出重大的贡献,且在2013年担任世界神经外科知名杂志《Journey of Neurosurgery》主编,其对神经外科医生的研究具有指导性作用。Rutka教授在该杂志上公布的胶质瘤前沿疗法靶向治疗引发了各方关注。

胶质瘤是成人非常常见的原发性脑肿瘤。这些肿瘤表现出对脑实质的广泛侵犯,从而避开了目前传统的化疗、放疗和手术的多模式治疗模式。尽管这种多模式治疗方案取得了巨大进展,但患者的预后仍然令人沮丧,平均生存时间仍然是12-16个月,超过70-80%的患者在2年内死亡。这种疾病的高侵袭性以及复杂的分子基础都说明了它对目前传统疗法的顽固态度。因此,分子靶向治疗是提高临床疗效的关键。

胶质瘤的治疗,最开始是传统的手术、放疗、化疗等常规手段,近百年以来,全球的科学家们一直在致力于各种抗癌疗法的研究,试图找到对抗胶质瘤的更好疗法,随着医学的不断发展和进步,一些先进前沿的疗法如免疫疗法、靶向疗法等为胶质瘤患者提供了新的治疗途径。

本文通过Rutka教授文献将给大家介绍胶质瘤靶向疗法的进展:

靶向疗法的基本概念

靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点的治疗方式(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段)。靶向治疗可设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

靶向疗法的挑战

靶向治疗分子途径的传递面临的一个主要挑战是血脑屏障(BBB)的转运,这在结构和生理上都阻碍了药物的传递。血脑屏障限制了许多传统化疗药物的疗效,使全身给药成为绝大多数化疗药物的无效选择。例如,阿霉素是一种化疗药物,虽然不能明显跨越血脑屏障,但对玻璃体恶性胶质瘤却非常有效。类似的分娩挑战鼠疫分子为基础的靶向胶质瘤治疗的各种运输机制,以控制血脑屏障的分娩。

靶向治疗——聚焦超声(FUS)BBB

聚焦超声(FUS)BBB破坏是一种通过局部、可逆和安全的BBB破坏增强治疗药物进入大脑的新策略。与其他常规BBB干扰方案相比,FUS干扰BBB的一个独特优点是选择性和区域性的通透性增加,从而增强了脑内的局部传递.这项技术需要经颅传送低频超声波,最终导致血脑屏障(Bbb)破裂。通常情况下,压力幅值小于1 mpa的10 ms的超声波曝光通常在频率为1hz的情况下重复20-30 s。通过使用低频率,永久性组织损伤的机会被最小化。这项技术可与磁共振成像结合使用,既可用于靶向目的,也可用于记录局灶性血脑屏障破裂,其表现为区域对比渗出(图2)。静脉注射脂质包封的全氟化碳微气泡(直径~1-5μm)的加入进一步降低了BBB中断的频率阈值,从而使用的频率更低、更安全。十年前首次成功地证明了微泡辅助FUS破坏Bbb的可行性。在没有微气泡的情况下,FUS Bbb破坏效应并不明显,因为声功率要低两个数量级。当微气泡穿过毛细血管时,根据超声输入,它们会膨胀和崩塌。假设FUS会引起毛细壁的振荡和微气泡的浓缩,这反过来又会产生机械力,从而导致Bbb的开孔。此外,在没有血管损伤的情况下,微泡会发出与Bbb破裂高度相关的声音信号,这表明声学信号可以作为安全的替代物。对Bbb的FUS破坏的安全性有很好的记录,其整体影响是短暂的和可逆的,没有明显的神经元损伤。

图1:BBB破裂后增强血脑屏障传递的原理图。FUS提供低频超声波,引起微泡的机械振荡,导致内皮细胞(EC)紧密连接中断,导致血脑屏障(BBB)对药物的通透性增强。

图2:磁共振引导下Bbb的FUS断裂。冠状钆增强大鼠脑T1加权MRI表现为声纳性右半球实质内增强(箭头)。左半球无声纳增强。

FUS最实用的治疗属性之一是将抗体传递到大脑的能力,这在之前的一项研究中得到了证明。传统上,抗体治疗中的一个主要障碍是由于脑血管内皮细胞中缺乏大量的水通道或抗体的主动转运机制,因此抗体通过血脑屏障的能力非常有限。然而,有几种神经疾病,抗体介导的治疗将是有利的。例如,在阿尔茨海默病中,A型β斑块堆积,构成毒性和认知障碍的基础。有趣的是,在转基因小鼠中直接颅内注射抗-Aβ抗体。以及正常的动物导致了大量的斑块减少。直接颅内注射的一个缺点是侵袭性。最近,利用mri引导fus,将转基因小鼠体内的抗Aβ抗体静脉注射到转基因小鼠体内,治疗4天后出现明显的斑块减少。研究人员还注意到,对于FUS来说,低剂量的抗体对于减少斑块也是有效的。

另一个与抗体治疗有关的潜在兴趣领域是癌症靶向治疗。抗肿瘤单克隆抗体已被成功地用于治疗系统性癌症,可能对脑转移或原发癌有潜在的应用价值。例如,herceptin是一种抗her 2单克隆抗体,也是乳腺癌的治疗靶点,通过mri引导FUS成功地在Bbb上传递,作为概念的证明。这一概念的证明是非常令人鼓舞的,更好的治疗癌症称为可能.

FUS临床前的应用

Fus未来方向

到目前为止,临床前的研究表明,带微泡的FUS可以安全地促进广泛的治疗药物进入大脑。在这方面,FUS提供有选择和有针对性的交付。此外,成功地将FUS与其他特定的靶向传递系统(如纳米粒和病毒载体)结合在一起的潜力在分子神经肿瘤学中具有巨大的前景。此外,FUS在动物脑肿瘤模型上的应用表明,增强分娩与降低肿瘤进展和同时提高生存率之间存在相关性。从临床前的角度来看,使用FUS介导的分娩策略也同样建立了安全状况。如果这些初步的临床前结果是可持续的,FUS介导的分娩将在恶性肿瘤的分子治疗中发挥关键作用。

James T. Rutka教授简介:

James T. Rutka教授出生于加拿大多伦多,1987年为止教授获得了加州大学旧金山分校脑瘤研究中心的研究奖学金及实验病理学博士学位。James T. Rutka教授曾与名古屋大学的杉田健一郎(Kenichiro Sugita)博士在微血管神经外科领域开展了临床研究,并于1990年在东京骏天大学(Juntendo University)获得了分子免疫学博士后研究奖学金。在临床上的研究方向以颅内肿瘤为主,对胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤具有多年的临床经验,擅长清醒开颅术及显微手术。

James T. Rutka是INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员,在INC的协助之下,他将为我国难治的脑肿瘤患者带来先进的治疗策略和领先的治疗方案,为患者提供新的治疗选择。7月6日,Rutka教授将来华进行学术交流,与国内专家共同探讨肿瘤的疑难治疗、前沿疗法等,同时还在在INC上海处,为国内5名胶质瘤、癫痫、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、脊索瘤等神经外科疾病患者面对面分析病情,提供目前国际上的前沿诊疗方法。

 
 
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