儿童局灶性脑干胶质瘤临床症状有哪些？如何确诊？

　　与成人相比，脑干肿瘤更常见于儿童；据报道，美国每年有大约500例儿童脑干肿瘤，而成人病例为300例左右。14岁以下儿童中，脑干胶质瘤约占全部颅内肿瘤的13%。

　　在儿童中，诊断时的中位年龄为5-9岁。该年龄段儿童的脑干恶性肿瘤几乎与大脑恶性肿瘤一样常见。男性和女性的发病率几乎相等。

　　低级别和高级别脑干胶质瘤唯一已知的遗传危险因素是1型神经纤维瘤病。儿童局灶性脑干胶质瘤临床症状有哪些？如何确诊？

　　病理学

　　组织病理学—局灶性脑干胶质瘤通常起自中脑和延髓，通常为边界清楚的离散性肿瘤。组织学上，这些肿瘤较常为毛细胞型或弥漫性星形细胞瘤，偶尔为节细胞胶质瘤，所有都是低级别肿瘤。尤其是在非毛细胞型肿瘤中，可能出现局部侵袭性生长或水肿迹象。局灶性脑干胶质瘤与颅后窝和幕上低级别胶质瘤有很多相同的生物学特征，包括关键的分子遗传学改变。

　　发生于脑桥以外的脑干胶质瘤中，多达80%是低级别肿瘤，即WHOⅠ级和Ⅱ级肿瘤。其余20%是高级别胶质瘤。WHO胶质瘤分级系统是基于星形细胞起源[胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)阳性]的肿瘤内有无恶性特征，例如细胞过多、核异型、核分裂、血管增生或坏死。

　　低级别星形细胞瘤的特征是肿瘤细胞所占比例不一，偶有核异型，但没有恶性肿瘤的其他特征。Ⅰ级胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)具有独特的组织学表现，通常是双相型微囊区域间杂于更致密的且细胞更多的区域，后者含大量纤维状胞质突起及相关的Rosenthal纤维(含有α-B晶状体蛋白)。有时可能有含附壁结节的较大的大囊性结构。毛细胞型星形细胞瘤可出现一些核分裂和血管增生，但还未到更高级别的标准。Ⅱ级星形细胞瘤缺乏微囊结构和Rosenthal纤维，其他方面与Ⅰ级胶质瘤相似。

　　分子遗传学—组织学诊断应尽量辅以分子学诊断，后者可提供重要的诊断、预后和治疗信息。

　　儿童低级别胶质瘤(包括脑干胶质瘤)的分子分析确认了毛细胞型星形细胞瘤中涉及BRAF基因的特征性复制(KIAA1549-BRAF融合)，以及一些纤维型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤和多形性黄色星形细胞瘤中的突变(BRAF V600E)。结合1型神经纤维瘤病与低级别星形细胞瘤间的已知关联，Ras/Raf通路对这些肿瘤预后及治疗方案的影响备受关注。

　　突变的异柠檬酸脱氢酶1型(isocitrate dehydrogenase type 1,IDH1)是成人低级别胶质瘤另一个重要的预后变量。除了青少年和年轻成人，儿童低级别胶质瘤很少携带IDH1突变，具体原因尚不清楚。

　　临床症状

　　大多数低级别脑干胶质瘤儿童有相对较长的轻微症状和体征病史，可能已存在多年。

　　患者的症状和体征往往反映肿瘤所在部位、是否有脑积水和/或患儿的年龄。大多数肿瘤会引起一定程度的颈僵硬或不适，部分患者甚至可表现为斜颈。

　　●中脑或延髓较小的局灶性肿瘤常表现隐匿，有很长的定位表现病史，如孤立的脑神经缺陷或对侧轻偏瘫。颅内压(intracranial pressure,ICP)增高的症状和体征并不常见。

　　●背侧外生性肿瘤和顶盖(即中脑上部/喙部的背侧面)局灶性肿瘤通常因导水管闭塞和脑积水导致头痛、呕吐和共济失调。约一半的患者存在颅神经缺陷，但是长束体征非常少见。可能出现脑干功能障碍(如Parinaud综合征)相关症状。

　　●延髓肿瘤可伴有脑神经功能障碍、吞咽困难、说话带有鼻音和呼吸暂停。患者也可能出现无力、共济失调、恶心和呕吐。罕见情况下，局灶性脑桥肿瘤可引起面神经和听神经功能障碍。

　　●延髓-颈髓交界处肿瘤可引起上运动神经元功能障碍导致的轻偏瘫或四肢轻瘫，以及下运动神经功能障碍导致的无力、肌肉萎缩及反射消失。脑积水并不常见，但患者可能会出现呼吸暂停、感觉障碍、头痛、呕吐和脑神经病变。

　　诊断性评估

　　由于大多数病灶位于功能区，往往无法或难以获得足够的组织样本，故影像学检查是脑干肿瘤诊断和分类的标准方法。

　　根据MRI和磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)的结果常可鉴别低级别与高级别脑干胶质瘤。如果通过影像学不能做出诊断，则需要行立体定向活检。可切除的肿瘤一般在手术时做出诊断，无需预先活检。

　　MRI表现—许多脑干肿瘤在CT上呈等密度，因此其首选影像学检查是脑MRI平扫和增强扫描。

　　在MRI上，低级别局灶性脑干胶质瘤较常表现为有限体积(<2cm)的肿块，可能呈囊性、边界清楚、非浸润性，且无相关水肿。这类肿瘤在T1加权像上通常为等信号或低信号，在T2加权像上为高信号，静脉注射对比剂后呈均匀且明亮的增强。弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和白质束成像非常有助于显示局灶性脑干肿瘤中运动和感觉束的轴突变性。这些图像序列可能有助于制定活检或减瘤的手术计划。此外，高级影像学检查可能有助于预测治疗后功能束恢复的可能性。中脑局灶性肿瘤可有钙化，在影像学上对比增强不明显。

图示：脊髓背侧神经节胶质瘤。对比后轴向（A）和矢状面（B）T1加权图像和矢状面T2加权图像（C）显示2.4×2.5 cm的实性和囊性T2高信号强化肿块，集中在脊髓背侧（箭头）。

　　MRI对顶盖胶质瘤特别有用，其影像学外观通常均匀，具有非增强的顶盖板增厚。这些肿瘤的非浸润性特征、背侧外生性生长模式及伴随的脑积水均提示其为低级别肿瘤。增强模式也可为诊断提供支持：Ⅰ级胶质瘤常有弥漫性钆增强，Ⅱ级胶质瘤常常无增强，而高级别脑桥胶质瘤常有环状增强。顶盖板肿瘤的诊断通常依据其特征性MRI表现及存在脑积水。

　　延髓-颈髓肿瘤的MRI信号特征与其他低级别星形细胞瘤相似，为T2高信号、T1低信号，通常存在囊性区域，往往位于背侧外生性部分内。有背侧外生性部分的肿瘤常伴有脑积水。

　　磁共振波谱分析—MRS可辅助诊断脑肿瘤，有助于鉴别局部浸润性脑肿瘤与其他边界清楚的颅内病变。通过测定肿瘤相关性胆碱(choline,Cho)和N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)及它们的比值(Cho:NAA)，MRS可帮助鉴别肿瘤的级别高低。

　　注意：脑干胶质瘤确实可怕，但并不等于一下诊断书就被判了“死刑”。由于脑干位置特殊，一直被视为“手术禁区”，肿瘤切除风险极大，国内通常建议保守治疗，但这不代表全世界范围内都无能为力。积极寻求治疗，包括国内的、国外的，哪怕还有一线生机对于患者的意义也是极其重大的。