髓母细胞瘤分型及治疗综述

　　髓母细胞瘤几乎占所有儿童脑瘤的10%。这些肿瘤只发生在后窝，并有可能向软脑膜扩散。治疗包括手术和放射治疗的结合(在3岁的>患者)。3岁的>患者根据术后残余肿瘤的体积和有无转移分为“标准风险”和“高风险”两类，长期生存率分别约为85%和70%。结果在婴儿和小于3岁的儿童中较差，除了那些具有MBEN组织学亚型的患者。髓母细胞瘤的治疗与显著的发病率相关，特别是在年轻的患者。较近髓母细胞瘤的分子亚分类具有潜在的预后和治疗意义。未来将分子亚群纳入治疗方案将有希望改善生存结果和治疗后的生活质量。

图示：加拿大SickKids髓母细胞瘤分型

　　髓母细胞瘤分型

　　2010年，国际髓母细胞瘤专家组在波士顿召开会议，就髓母细胞瘤的分子亚群达成共识。临床上髓母细胞瘤分为四个主要亚型：Wingless（WNT）亚型，Sonic Hedgehog（SHH）亚型，第3亚型和第4亚型；每一亚型内部也存在不同的类型。SHH亚型是髓母细胞瘤中的一个主要亚型。每个亚组都有一组独特的人口学和临床特征、遗传学和基因表达。分子亚群的鉴定比组织病理学或临床分期更准确地预测预后和临床行为。假设这些不同的髓母细胞瘤亚群来自不同的起源细胞。这在一定程度上得到了髓母细胞瘤在复发和转移时仍保持其亚群联系的观察结果的支持，这一发现将髓母细胞瘤与其他在复发或转移时分子亚类发生变化的癌症区分开来。这些分子亚型不同于组织学亚型，尽管国际荟萃分析显示，共有550名髓母细胞瘤患者的7项研究的数据表明，这些分子亚型与组织学亚型有很大的重叠。在这项荟萃分析中，58例Wnt型肿瘤中97%的肿瘤组织学上是典型的髓母细胞瘤亚型，44例婴儿间质干细胞/结节性髓母细胞瘤中89%属于Shh分子亚型。

　　有趣的是，Perreault等人较近的一项研究表明，根据肿瘤位置和强化模式，在99例回顾性回顾性髓母细胞瘤病例中，65%的病例可以通过神经影像学正确预测分子亚群。从位置上看，Wnt型肿瘤较易发生在桥小脑角池或小脑脚部，而Shh型肿瘤多见于小脑半球。第3亚型和第4亚型是第四脑室中线处的主要亚型，第4亚型肿瘤的特征是无增强或轻微增强。

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　　髓母细胞瘤治疗综述

　　后颅窝综合征，又称小脑缄默综合征，是髓母细胞瘤及其他后颅窝手术干预中常见的手术切除并发症。在接受手术切除的髓母细胞瘤患者中，约有四分之一的患者会出现这种情况，在接受后窝手术后的一到两天内症状就开始显现。该综合征的特征是语言能力逐渐减弱，导致完全缄默症、共济失调、情绪不稳定和轴性肌张力减退。它似乎与更激进的手术切除和脑干肿瘤浸润有关。肿瘤的中线位置和较年轻的年龄也显示出与后颅窝综合征的发展有一定的联系，有迹象表明左撇子儿童的风险可能更高。有相当数量的患者康复不完全，在诊断一年后，任何神经认知障碍、言语障碍和共济失调的组合都将持续存在。病情更严重的患者更有可能有持续的缺陷。尽管经过二十多年的研究，小脑缄默症的确切病因仍不清楚。与术后水肿、血管痉挛引起的缺血或牙颌丘脑皮质束断裂的关系已被提出，而关于后窝综合征发生的确切机制的研究正在进行中。

　　放射治疗和化疗的长期后遗症被很好地描述。内分泌疾病以及神经认知和神经感觉障碍可因颅脊髓照射而发生，其频率和严重程度随患者年龄和辐射剂量而调整。脑血管疾病，包括迟发性中风、狭窄闭塞性疾病、血管畸形和中风样偏头痛变异，也被认为在有颅腔照射史的癌症幸存者中发病率增高。来自儿童癌症幸存者研究的数据表明，所有脑瘤幸存者中，不论辐射照射如何，迟发性中风的发生率都较高(每10万人年267.6人);然而，接受过颅放射治疗的脑瘤幸存者中风的发生率明显较高(每10万人年339.5例)。脑卒中的风险随着年龄的增长和辐射剂量的依赖而增加，在接受50戈瑞颅辐射治疗的中枢神经系统肿瘤幸存者中，从诊断10年的发病率为1.3%，到诊断30年的发病率为14.2%。此外，在放射领域有增加第二恶性肿瘤的风险。化疗药物，特别是烷基化剂，也与治疗相关的癌症的发展有关。2013年对379名参加了COG A9961试验的非播散性髓母细胞瘤患者的回顾显示，在十年中继发恶性肿瘤的累积发病率为4.2%，略高于估计的1-2%的风险。

　　总结

　　尽管在过去的几十年里，髓母细胞瘤患者的总体生存率有了显著的提高，但为了提高特定患者亚群的生存率以及减轻治疗相关的疾病和提高幸存者的生活质量，仍有相当多的工作要做。较近，我们对髓母细胞瘤生物学的了解有了惊人的增长。分子亚分组使研究人员能够以具有预后和治疗意义的方式进一步表征髓母细胞瘤。随着人们越来越关注治疗后的生活质量和长期治疗相关副作用的风险，人们正在寻求适当降低治疗强度以及使用新型、低毒性和更有针对性的药物的方法。例如，vismodegib的I期研究表明，这种SMO抑制剂在复发或难治性髓母细胞瘤的儿童患者中耐受性良好。vismodegib是一种Sonic Hedgehog通路的平滑蛋白水平的抑制剂。将这种靶向治疗纳入多模式治疗计划，可进一步降低放射剂量和细胞毒性化疗，从而减轻治疗的负后遗症，提高髓母细胞瘤幸存者的生活质量。虽然近年来我们对髓母细胞瘤的生物学认识有了相当大的进展，但这些分子病理学的进展尚未纳入到髓母细胞瘤的治疗中。