美国UCSF脑肿瘤治疗和试验前沿进展讨论

　　脑肿瘤可能是较具挑战性的癌症之一。血脑屏障是一种保护大脑免受伤害的天然防御机制，也可以防止癌症治疗到达肿瘤。但是，免疫疗法，复杂医学和其他新的治疗方法已经能够克服这些障碍并合适地到达肿瘤。加州大学旧金山分校（UCSF）海伦•迪勒家族综合癌症中心的神经肿瘤学家讨论脑肿瘤研究和治疗的前沿进展。

　　采访者：我的一个问题是，我们知道脑肿瘤一直是较具挑战性的癌症。因此，让我们从为什么会这样开始，然后继续进行一些您认为很有希望的新治疗策略。

　　UCSF神经肿瘤学家：脑肿瘤的治疗有很多挑战，原因很多。今天，我们主要讨论原发性脑部肿瘤或起源于大脑的脑部肿瘤。它们不来自其他器官，如乳房或肺，而是移至大脑。这些被称为转移性肿瘤。原发性脑肿瘤是弥漫性和浸润性的。这意味着它们与正常的脑细胞混合在一起。因此，当外科医生能够移动我们在MRI扫描中看到的时，即使如此，也将留下微小的细胞。因此，我们无法治愈脑瘤。我们的目标实际上是使剩余的细胞进入休眠状态，通常结合放疗和化疗来治疗更高级别的肿瘤。脑肿瘤的另一个独特方面是，由于血脑屏障，大脑本身处于保护的环境中。实际上，我们拥有出色的化学疗法，能够治愈许多其他类型的癌症。但事实是，那些化学疗法实际上并未进入大脑，因此对脑肿瘤无效。

　　同样，现在，护理标准通常是针对高级别的肿瘤，手术，放疗和化疗后使用替莫唑胺。但是，我想说的是，我们正在寻求一些激动人心的途径来治疗原发性脑肿瘤。就像我刚才提到的主要障碍之一是，血脑屏障使我们的许多药物无法进入大脑。因此，一种通过直接向大脑注射药物来克服血脑屏障的策略。一种有前途的技术称为对流增强传输，或者我们称之为CED。这使用对流将药物基本分散在肿瘤上。因此，患者将接受手术，将一到三个或四个导管插入大脑，然后在手术过程中使用对流将药物移动到整个肿瘤上。实际上，可以在手术室中通过MRI扫描实时观察这一情况，以确保药物实际上正确地覆盖了肿瘤。

　　因此，这是我们尝试克服血脑屏障并向大脑进行良好化学疗法的一种令人兴奋的方式，否则它将无法到达肿瘤。人们一直追求的另一种策略是尝试好转我们目前的治疗方法。替莫唑胺可以治疗许多高级肿瘤，这是一种通过损害DNA合适的化学疗法。但是，肿瘤细胞具有利用其他DNA修复机制修复DNA损伤的能力。因此，基本上可以克服我们化学疗法造成的损害。克服这种Temodar/Temozolomide耐药性的策略是将其与控制DNA修复反应的药物结合使用。这些被称为PARP控制剂。因此，目前有几项临床试验将替莫唑胺与PARP控制剂联合用于治疗新诊断和复发的脑部肿瘤。

　　我们现在要谈的三个策略是复杂医学，但我认为我会在以后进一步讨论。我们越来越了解脑肿瘤的基因组成。在这一点上，一种策略是单独检查每个人的肿瘤，并根据他们的肿瘤遗传学提出个性化的治疗建议。较后，令人兴奋的策略是免疫疗法。在脑肿瘤中，免疫疗法有几种不同的类型。一种是免疫疗法，它可以阻止您自己的免疫系统抵抗肿瘤。这些被称为PD-1或PD-L1控制剂，名称如Pembrolizumab或Nivolumab和别的。这些药物在患有其他形式的肿瘤，转移性肿瘤的患者中取得了出色的效果，这些肿瘤来自身体其他部位并进入大脑。他们仍在针对原发性脑肿瘤进行研究。

　　目前，许多针对PD-1和PD-L1控制剂的试验均为阴性。但是，我们现在正在寻找是否有某些患者人群或某些治疗组合会更合适，例如在手术前使用它们，然后在高置换患者中在放疗后立即使用它们，或者再次进行联合治疗。

　　在脑肿瘤领域中，另一种令人兴奋的免疫疗法是CAR-T疗法。现在，这是我们改造患者自己的T细胞以识别肿瘤的时候。病人会有白细胞去除术，这意味着要去除一些血液。然后将T细胞滤出，然后进行基因改造以识别肿瘤细胞，然后再送回患者手中。有一些正在进行的使用CAR-T细胞治疗脑肿瘤的临床试验。较后，另一类是病毒和疫苗。因此，这将是注入诸如工程脊髓灰质炎病毒之类的东西，以产生免疫反应并杀死腺病毒，这种腺病毒实际上可以表达细胞因子以引起炎症并杀死针对患者肿瘤的低级或高级细胞或疫苗形成。

　　采访者：谢谢博士。我认为这是一个很好的总结，因为我的下一个问题是免疫疗法。那么像脑膜瘤这样良性的脑肿瘤呢？您是否希望免疫疗法对这些类型的肿瘤也合适？

　　UCSF神经肿瘤学家：是的，我确实相信免疫疗法可能对其他类型的肿瘤特别是脑膜瘤有益。目前正在研究这些PD-1控制剂和复发性脑膜瘤的临床试验，在UCSF，我们还在开发一项将Pembrolizumab与放射治疗相结合治疗脑膜瘤的临床试验。我们认为这是一个有前途的策略，因为较高级别的脑膜瘤具有更多的PD-L1和PD-1表达，在脑膜瘤中观察到了多个免疫细胞，并且脑膜瘤本身实际上位于鼻窦附近或发生淋巴引流的地方。因此，我们认为将治疗与放射线结合可能会有益，因为放射线本身会增强免疫激活，从而增加肿瘤细胞的杀伤力，然后在杀死细胞时也会释放给肿瘤抗原，然后这可以使免疫疗法对局部控制和远距离控制都更加有益。因此，我确实认为检查点控制剂是治疗其他类型肿瘤（是脑膜瘤）的一种令人兴奋的策略，并且对于与放射治疗相结合可能很重要。

　　采访者：是的。博士，您还提到手术是目前提供的标准护理的一部分。我想在这里问一个听众问题，而不是其中两个，因为我们是关于治疗的话题。我们有一个听众提问，问外科手术是否继续是护理的较重要组成部分？

　　UCSF神经肿瘤学家：我不知道这是否是护理的较重要组成部分，但它是护理的重要的组成部分。我们知道手术切除的程度或切除的肿瘤越多，通常预后就越好，但我确实认为由于肿瘤的位置或大小而无法进行手术的患者会产生出色的反应与放射线和化学疗法的结合。所以我想说这很重要，但我不确定这是否较重要。

　　采访者：我们有布莱恩从多伦多来写信。他说我刚刚被诊断出无法手术的三级间变性胶质瘤。我今刚刚开始放疗和化疗。鉴于该肿瘤由于位于运动皮层中而无法切除，因此我正在寻找全部其他医学替代疗法。除了标准治疗方法外，您能否谈谈DCA他莫昔芬，维拉帕米，二甲双胍，维甲酸的可能益处？

　　UCSF神经肿瘤学家：当然，布莱恩，首先，我很抱歉您正在经历这个。我认为放化疗是合适的治疗方法。我很高兴你开始了。对于这些其他不合规定的药物，已经对它们进行了多次尝试和组合尝试，并且在大多数情况下，我们实际上并没有看到您所说的鸡尾酒具有很多功效。而且全部这些药物确实都具有副作用，并可能导致实验室异常，例如您的肝脏和肾脏问题，这使我们更难以提供我们确实有证据的标准化学疗法。因此，在大多数情况下，我们不使用这种鸡尾酒。我认为，在您辐射之后添加诸如Optune之类的东西（可能稍后再讨论）可能会很有帮助。然后是未经FDA批准的替代药物。从欧洲主要通过西班牙流出的证据很少，主要是医用大麻CBD THC的组合，以及它对高等级肿瘤的影响，显示生长减慢且预后较好。

　　因此，我意识到您不在加利福尼亚，而在加利福尼亚，但是医用大麻在这里是合法的，除了联合疗法和化学疗法外，我们的许多患者还将选择尝试使用大麻。

　　采访者：谢谢博士。继续，正如您提到的，包括脑癌在内的全部癌症的主要进步之一就是对驱动这些肿瘤的分子变化的理解。在国家癌症研究所（National Cancer Institute）的项目中，例如《癌症基因组图谱》，我们已经能够表征高级别和低级别神经胶质瘤的分子变化。因此，我们了解了这些神经胶质瘤的分子驱动因素。因此，我们可以开发针对这些驱动因素的药物。您能谈谈这些进展吗？

　　UCSF神经肿瘤学家：好的。癌症基因组图谱确实改变了我们对脑肿瘤的看法。因此，在2016年之前，仅根据肿瘤的表型或在显微镜下的外观对其进行定义。但是，既然我们有了有关其遗传学的更多信息，2016年，国际卫生组织就重新定义了如何使用其分子标记物对脑肿瘤进行分类。因此，对于低度恶性肿瘤，这些是由IDH突变定义的，然后具有1p/19q共缺失的肿瘤被定义为少突神经胶质瘤，而少突神经胶质瘤可以是2级或低级，或3级，当它们是3级时，它们被称为间变性少突胶质细胞瘤。过去，这些肿瘤可能会变成四级肿瘤，但是在我们那时的2016年，这种情况发生了变化，现在通过这种1p/19q共删除来定义它们。

　　星形细胞瘤是另一种途径。它们是由ATRX突变定义的。星形细胞瘤可以是二级或低级。当他们三年级的时候，他们被称为间变性星形细胞瘤。当他们处于四年级时，它们被称为胶质母细胞瘤。当这些肿瘤具有IDH突变时，即使是4级，也意味着它们开始时是低级肿瘤，随着时间的流逝变成了胶质母细胞瘤。因此，这些被称为二次成胶质细胞瘤或IDH突变成胶质细胞瘤和倾向于具有在患者的总体预后较好与伯胶质母细胞瘤，这是一个IDH野生类型胶质母细胞瘤。这些肿瘤始于高等级，但不会从低等级发展为高等级。因此，通过下一代脑肿瘤测序，我们越来越了解肿瘤发生的驱动因素。我们在较高级别的肿瘤中看到的常见突变包括EGFR受体或PDGF受体的扩增，PI 3-激酶途径的激活，然后激活AKT途径，或Ras激活，其激活MAP激酶途径。

　　全部这些对于保持细胞存活和增加细胞分裂都很重要。然后，我们还看到该基因中称为CDKN2A/B的突变，这些突变通常是缺失的，并且对于细胞周期控制很重要。因此，当您看到CDKN2A/B中的缺失时，我们知道这些细胞能够迅速分裂。因此，脑肿瘤患者的一项未来策略是开发复杂医学。因此，当患者能够进行手术时，我们可以对肿瘤组织进行下一代测序，并查看患者的全部突变，然后我们就可以采取合理的药物选择来治疗该患者。因此，我们在UCSF进行了一项称为复杂医学的试验，在该试验中，我们使用分子肿瘤委员会来讨论每个患者的突变，然后为该患者创建个性化的治疗策略。

　　因此，举个例子，如果患者离开Temodar已有相当长的一段时间，他们又回来并且复发了，他们的EGFR扩增以及CDKN2A/B缺失，我们可以选择用一种Temodar的联合疗法加上可以靶向EGFR受体的称为Afatinib的药物，以及可以靶向CDKN缺失的称为（听不清）的药物。因此，可以使用多种学科的方法通过复杂医学来对抗肿瘤。

　　采访者：太好了。就像博士所说的，每个人的肿瘤都不一样，每个人的肿瘤都不一样。因此，在我们以临床试验为主题的同时，由于您通过广泛的培训和试验开发，实施分析地参与临床研究，博士，像患者这样的人如何了解临床试验的呢？您是否与他们谈论此事？您什么时候患者进行试验，现在将其作为初始治疗还是在以后进行讨论？

　　UCSF神经肿瘤学家：我很幸运能在大型学术中心工作，并且相信自己想参与的临床试验。因此，我们有许多随时在进行的临床试验。因此，就我个人而言，我们在UCSF进行了针对新诊断和复发患者的临床试验-低年级患者和高年级患者。因此，在治疗的全部阶段，我都会与患者讨论适当的临床试验，并且有可用的东西。如果UCSF没有可用的内容，我鼓励患者从大型学术中心寻求其他意见。因为每个学术中心，我们可能有几个共同的大型试验，但我们也会有自己的单独试验。因此，有必要看看那里还有什么。前沿的资源是的临床试验。clinicaltrials.gov，这是一个网站，其中列出了美国境内正在进行的全部临床试验。而且，您可以使用疾病类型或位置进行搜索，以帮助您确定哪些临床试验可能在您附近。

　　但老实说，我会鼓励每位患者在与肿瘤科医生交谈时询问是否有任何临床试验可用，或者他们是否可以给学术中心以查看是否有任何临床试验可用。

　　加州大学旧金山分校（UCSF）是一所前沿的大学，致力于通过前沿的生物医学研究，生命科学和卫生的研究生水平教育以及的患者护理，在促进健康。它包括牙科，医学，护理和药学领域一流的研究生院；一个研究生部门，其基础，生物医学，转化和人口科学领域的课程享誉全国；也是一家杰出的生物医学研究企业。它还包括UCSF Health，其中包括三所医院-旧金山和奥克兰的UCSF医疗中心和UCSF贝尼奥夫儿童医院-以及兰里•波特精神病医院和诊所，加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医师和加州大学旧金山分校的教职员工。UCSF Health与整个湾区的医院和卫生组织有从属关系。加州大学旧金山分校的教职员工还在公共扎克伯格旧金山总医院和创伤中心以及SF VA医疗中心提供全部医生护理。加州大学旧金山分校的弗雷斯诺医学教育计划是加利福尼亚大学旧金山医学院的一个主要分支。加州大学旧金山分校医学中心(UCSF)神经外科研究中心及脑肿瘤中心主任Mitchel Berger教授现在也是INC国际神经外科医生集团旗下组织国际神经外科顾问团(WANG)成员之一。