哪些因素会影响VNS治疗癫痫的效果？INC大咖开发出2623名儿童专用脑龄模型

　　对于儿童药物难治性癫痫而言，迷走神经刺激（VNS）术后的结局在术前阶段往往难以预测。INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团（WANG）成员、国际小儿神经外科大咖James T. Rutka（鲁特卡）教授团队开展了一项研究，旨在探究儿童群体中存在的结构性脑差异是否会导致迷走神经刺激反应出现不同。

　　Rutka教授团队利用来自2623名健康个体的结构MRI数据（年龄范围1.9至90岁），构建了一个专用于儿童群体的脑龄模型，该模型能够捕捉非线性的神经发育轨迹。

　　这一模型随后被应用于一个多中心队列，该队列共纳入126名接受迷走神经刺激治疗的药物难治性癫痫儿童。

　　该脑龄模型展现出了较高的准确性，在独立的儿童队列中具有良好的泛化能力。当将其应用于迷走神经刺激队列时，与年龄和性别相匹配的对照组相比，脑龄差距出现显著升高，提示存在相对于年龄参考标准的累积性结构偏离。脑龄差距与基线癫痫发作负担以及术后癫痫发作频率的变化之间存在关联。

　　术前脑龄差距较低，预示着患儿成为迷走神经刺激临床应答者的可能性显著更高。

　　扣带皮层、丘脑、伏隔核以及前额叶皮层内的局部年龄对脑龄差距差异的贡献呈现出不成比例的特点，这一分布模式与迷走神经刺激相关的神经环路相一致。

　　该研究发现，发育性的结构差异可以通过一个稳健的单一指标生物标志物加以概括，这一标志物既能够反映疾病负担，也能够提示治疗反应性。

　　脑龄差距有望为接受神经调控治疗的儿童药物难治性癫痫提供个体化的预后评估支持，并改善相应的临床决策过程。

　　药物难治性癫痫在儿科人群中具有较高的发病率。对于不适合接受切除手术的儿童而言，迷走神经刺激（VNS）属于最常被推荐的治疗方案之一。

　　尽管积累了数十年的临床应用经验，但植入后的临床结局仍然存在较大的个体差异。仅有约半数儿童的癫痫发作频率能够得到有效减少。

　　迷走神经刺激的反应性可能受到儿童脑环路内在差异的影响，这些差异涉及丘脑皮质连接、去甲肾上腺素能系统完整性、脑电图反应性和不对称性以及感觉运动整合等多个方面。越来越多的研究正在尝试利用连接组学方法来预测迷走神经刺激的反应。然而，尽管结构MRI在术前评估中已得到广泛应用，但针对其所蕴含的预后价值，目前的关注度仍然偏低。结构MRI可能具有尚未被充分利用的预后潜力，因为它能够捕捉脑发育、萎缩以及皮层组织的相关标志物。从这些图像中提取具有临床意义的信息，一种可行的途径是脑龄建模。这种基于机器学习的方法可以从结构特征（如皮层厚度和皮层下体积）出发，对个体的生物学年龄进行估计。预测年龄与实际年龄之间的偏差——即所谓的脑龄差距——作为衡量脑健康状态的单一指标，在量化慢性神经系统疾病中的形态学脑变化方面具有临床相关性。

　　现有的脑龄研究主要集中在成人群体中开展，在该人群中，结构变化的轨迹以退行性改变为特征，因而相对呈线性趋势。相比之下，儿科脑成熟过程呈现出高度复杂的发育模式，其中包括儿童早期的快速皮层扩张，以及贯穿整个青春期的持续性白质发育。在成人数据基础上训练的脑龄模型并不适合直接应用于儿科群体，可能无法有效捕捉与正常发育之间存在有意义偏离的情况。

　　脑龄建模通过一个单一的个性化指标进行表征，并利用个体自身的网络解剖结构，为脑完整性提供了一个定量化的快照。在迷走神经刺激这一应用背景下，该方法既具备捕捉癫痫相关负担的潜力，同时也可能作为治疗结局的预后标志物发挥作用。

　　Rutka教授团队开发了一种专用于儿科群体的模型，用于分析儿科癫痫中出现的早发性脑龄升高现象。该研究揭示了与正常轨迹之间的偏离如何能够区分接受迷走神经刺激的癫痫儿童与健康对照者，并导致治疗反应出现变异性。

　　为了构建一个稳健的儿童专用脑龄估计模型，Rutka教授团队从四个公开可用的数据集中汇总了结构MRI数据。这一合并后的数据集共包含2623名健康个体（其中男性1624名，女性999名；年龄范围1.9-90岁；平均年龄20.8 ± 20.7岁；图1A）。尽管覆盖了整个生命周期，但该数据集在设计上有意突出了儿科年龄段（1.9-21岁）（该年龄段受试者占儿科受试者总数的76%），目的在于有效模拟与儿科人群相关的非线性发育轨迹。

　　模型的泛化能力通过一个在病童医院（SickKids，Rutka教授所在医院）收集的独立测试数据集进行评估。该数据集包含363名健康对照者（其中男性171名，女性192名；年龄范围1.9-18.1岁；平均年龄10.7 ± 4.5岁；图1B）。分析过程使用结构T1加权MRI扫描数据。存在重大分割错误或明显解剖异常（例如较大的病灶）的受试者被排除在外。

　　教授团队选择了极端梯度提升方法，该方法能够有效模拟高维MRI特征之间的非线性关系以及层次交互作用。模型的优化和性能评估遵循嵌套10折交叉验证流程。在外部交叉验证循环中，应用优化后的参数，生成最终的模型性能估计。最终模型包含10个优化后的估计器（每个交叉验证折对应一个），脑龄预测值通过各估计器的集成平均值进行计算。模型性能通过平均绝对误差、皮尔逊相关系数和决定系数进行评估。报告中给出了R²和平均绝对误差的95%置信区间。从XGBoost模型中提取了基线特征重要性。随后在一个独立的、外部保留队列中对模型的最终泛化能力进行了确认。

　　癫痫队列的临床和影像数据通过多机构CONNECTiVOS注册中心（连接组学分析与迷走神经刺激结局研究）获取。从CONNECTiVOS中筛选出一组符合以下标准的儿科癫痫患者：可获得植入前的结构MRI数据、迷走神经刺激手术在术前MRI完成后一年内进行、具备可靠的术前和术后癫痫发作频率记录，以及FreeSurfer分割成功（无重大占位性病变或伪影）。最终的迷走神经刺激队列共纳入126名患者（平均年龄10.49 ± 4.51岁；其中男性53名，女性73名；图2A）。

　　治疗反应在一年随访时根据相对于基线的癫痫发作频率减少情况进行评估。癫痫发作时间尺度类别出现任何改善的患者（等级>0，即从每日降至每周或从每周降至每月）被归类为应答者，而无改善或癫痫发作时间尺度出现恶化的患者（等级≤0）则被归类为非应答者。

　　为了控制年龄（脑龄模型的回归效应）、性别以及癫痫发病年龄等潜在混杂因素的影响，研究采用了广义线性模型。利用源自受试者工作特征曲线的Youden's J统计量，确定了最佳的脑龄差距阈值。经过精炼后的队列包括49名应答者和42名非应答者。

　　教授团队对脑龄模型所学习的结构预测因子进行了分析，以确定哪些皮层区域对脑龄差距具有贡献，重点关注局部年龄（即特定区域与健康脑结构之间的偏差）。为了识别与治疗结局相关的局部年龄模式，团队分别计算了非应答者和应答者组内区域偏差得分的平均值，并进一步计算了区域间的差值（局部年龄Δ = 非应答者均值 - 应答者均值）。Δ值最大的正区域被解释为脑龄差距升高的关键驱动因素，同时也是迷走神经刺激反应较差的结构标志物。

　　团队利用来自2623名健康个体的数据对脑龄模型进行了训练，并通过模型开发数据集内的10折交叉验证对其性能进行了评估。在测试子集上，模型集成显示实际年龄与预测年龄之间的平均绝对误差为3.51年，在捕捉与年龄相关的结构变化方面达到了较高的精度（图1C）。脑龄预测在性别方面未表现出偏倚，男性和女性的脑龄差距分布均匀。

　　通过XGBoost特征重要性分析，检查了脑龄模型所学习到的最具信息量的预测因子（图1D）。在健康训练队列中，最重要预测因子的轨迹揭示了不同的发育模式：皮层厚度在儿童早期呈现增加趋势，大约在7岁时达到峰值，随后出现进行性变薄，这与突触修剪和成熟过程相一致。脑室体积显示出稳定的年龄相关性增加，而皮层下结构（包括伏隔核）则表现出以早期峰值和随后逐渐下降为特征的非线性轨迹。在排名靠前的贡献特征中，左侧伏隔核体积成为脑龄的最强预测因子，其次是扣带回、岛叶和顶叶区域的皮层厚度。侧脑室体积的排名同样靠前，反映出这些指标对年龄相关性灰质丢失和脑脊液扩张具有较高的敏感性。

　　为了进一步评估模型的泛化能力，在一个来自病童医院（SickKids）的363名健康儿童和青少年的外部测试数据集上对模型进行了评估。该模型达到了2.16年的平均绝对误差，表明其对来自不同站点和成像方案的未见外部儿科数据具有良好的泛化能力（图1C）。此前在成人人群中的研究报告的平均绝对误差范围约为2至5年，具体数值取决于建模选择和年龄分布情况，这表明教授团队的模型在儿科人群中展现出了可比的性能。

　　为了量化儿科癫痫中的结构性偏差，研究使用植入前的T1加权数据计算了接受迷走神经刺激的药物难治性癫痫儿童的脑龄。将药物难治性癫痫儿童的脑龄差距与年龄和性别匹配的健康对照者进行了比较。与健康对照者相比，药物难治性癫痫队列表现出显著升高的脑龄差距，反映出相对于年龄参考标准存在累积性的结构偏离。癫痫组的平均脑龄差距为7.66 ± 11.56年（图2B）。脑龄差距的这种升高能够有效地区分癫痫儿童与健康同龄人（图2C），这支持了其作为与癫痫负担相关的结构性异常汇总标志物的效用。

　　团队评估了术前脑龄差距与迷走神经刺激植入后一年癫痫发作减少之间的关系。在基线状态下，非应答者相对于应答者表现出显著更高的脑龄差距（图3A）。随着脑龄差距的增大，癫痫发作等级呈现降低趋势。值得关注的是，团队未观察到应答者和非应答者在术前临床变量方面存在任何显著差异，这些变量包括年龄、癫痫发病年龄、癫痫持续时间以及基线癫痫发作频率。在具有癫痫家族史、遗传学诊断、婴儿痉挛症或发育迟缓的儿童比例方面，同样未观察到组间差异。基于组间差异，研究确定了一个用于区分应答者和非应答者的最佳脑龄差距阈值，这表明脑龄差距作为治疗反应分层标志物具有一定的实用性。脑龄差距还与基线儿童癫痫生活质量评分存在显著相关性（图3B），提示脑老化特征能够追踪治疗前生活质量的个体差异。脑龄差距也与术后改善的幅度相关联。达到QoLCE评分最小临床重要差异的儿童，其术前脑龄差距显著高于非应答者（图3C），更大的脑龄差距与迷走神经刺激后QoLCE评分的更大百分比增益相关。在SSQ的癫痫发作严重程度指标中，无论是在基线值、百分比变化还是相对于最小临床重要差异阈值方面，均未观察到类似的关系。

　　为了检查脑龄差异的区域性贡献，团队计算了脑龄模型的SHAP值。非应答者在皮层下结构中显示出加速的局部年龄，这些结构包括壳核、丘脑和伏隔核。数个皮层区域，即扣带回（例如中后部、缘部和背侧前部亚区）以及额上回，同样表现出升高的偏差得分（图3D）。侧脑室和第三脑室的局部年龄得分升高进一步提示，脑室扩大和弥漫性结构萎缩可能是导致较差结局的相关因素。

　　为了评估这些发现是否与形态测量学差异相一致，研究比较了局部脑老化评分与应答者和非应答者之间的区域皮层厚度差异。结果显示，相对于应答者，迷走神经刺激非应答者在额叶（右侧额上回、额中回和运动区）以及左侧扣带皮层显示出显著的皮层萎缩（图3E）。在应答者中未发现显著更大的脑萎缩区域。通过旋转置换检验，迷走神经刺激非应答者中皮层变薄的聚类区域与加速局部年龄的区域存在共定位关系（图3F）。

　　儿童的脑成熟遵循一条非线性轨迹，其特征包括皮层扩张、突触修剪和结构重塑等不同阶段。与成人中观察到的相对线性的脑老化模式不同，儿童神经发育涉及动态的过渡过程，因此需要采用对年龄敏感的建模方法，而非简单地从成人衍生数据进行外推。近期的儿童专用脑龄模型在较窄的年龄范围内进行训练，并成功捕捉到了关键的发育趋势。

　　Rutka教授团队通过在较宽的生命周期数据集（1.9-90岁）上训练模型，并重点突出儿科年龄段（1.9-21岁），进一步推进了这一方法。这使得模型能够捕捉生命早期的非线性结构变化，以及青春期和青年期观察到的逐渐变化。在此基础上，团队将脑龄框架应用于预测儿童的迷走神经刺激结局。团队的发现将脑龄差距定位为一个候选生物标志物，该标志物既反映了药物难治性癫痫的疾病负担，也反映了治疗结局。

　　年幼儿童对迷走神经刺激的反应优于年长儿童，这一发现常被解释为儿童中早期治疗有效性的证据。然而，这些关联可能混淆了实际年龄与潜在的生物学年龄和脑完整性之间的关系。与提出的证据相反，在教授团队的队列中，未观察到实际年龄或癫痫持续时间对治疗反应的影响，这表明年龄本身可能不足以充分捕捉与迷走神经刺激疗效相关的脑基础因素。脑龄差距可能提供了一个更具生物学信息量的指数，用以反映治疗时大脑的实际状况。这一解释与以下证据相一致：有效的神经调控取决于能够支持脑可塑性的神经发育系统的完整性。较低的脑龄差距可能表明脑结构保存较为完好，进而具有更大的能力对刺激做出反应。在此背景下，脑龄差距可以作为支持治疗相关可塑性变化所需的结构性"储备"的代理指标。许多患者在考虑迷走神经刺激之前已经历了多次失败的药物治疗试验，治疗时机和结局的变异性可能提示存在一个治疗窗口。尽管这一窗口通常以实际年龄的概念来理解，但本研究的发现表明，它可能更适合由生物学基础的标志物（如脑龄差距）来反映。

　　局部年龄模型的可解释性分析显示，丘脑、中扣带和后扣带皮层以及背内侧前额叶皮层对整体脑龄差距和迷走神经刺激结局预测的贡献呈现出不成比例的特点（图3D）。这些节点先前被假设参与迷走神经传入网络，这是一个由迷走神经刺激激活并与治疗反应性相关的脑干-皮层下-皮层回路。该网络包括孤束核、丘脑、岛叶、扣带皮层和前额叶区域，被认为构成了迷走神经刺激中参与癫痫抑制的神经回路的主体结构。这种通过局部脑龄和萎缩测量量化的区域性脆弱性，与此前的功能成像和纤维束成像研究结果相一致，这些研究证明了迷走神经刺激应答者中丘脑皮质和扣带-岛盖连接的增强。特别是扣带皮层区域，它是迷走神经刺激激活的关键区域之一，其局部年龄指标可能反映了大脑被神经调控输入所调动参与的能力。丘脑作为迷走神经传入的中继枢纽，与塑造全局皮层反应性有关，该区域的体积变化可能提示治疗潜力的降低。迷走神经传入网络节点的完整性，已成为与迷走神经刺激反应相关的关键因素。迷走神经传入网络内局部年龄的升高，可能为儿科药物难治性癫痫中迷走神经刺激的结局提供一个机制层面的预测框架。

　　在核心迷走神经传入网络之外，团队还识别出了几个与迷走神经刺激反应相关的额外结构标志物，包括脑室扩大、顶枕叶区域体积减少以及伏隔核。脑室扩大通常被解释为全局皮层萎缩或神经炎症的替代指标，可能提示结构储备减少以及对全局脑完整性的更大破坏。特别是伏隔核，在多项分析中均被突出显示。它在一般脑龄预测中位列顶部特征（图1D），并且在非应答者中也显示出显著的局部年龄偏差（图3D）。这表明伏隔核体积既对成熟过程敏感，也在迷走神经刺激结局的背景下具有相关性，可能反映了治疗反应性所需的结构完整性保存程度。这些结构特征导致了脑龄的个体差异，并可能影响对迷走神经刺激的反应性。

　　该模型捕捉了非线性结构变化，包括皮层变薄和脑室扩张。相对于正常结构特征绘制结构偏差，本质上提供了更深入的生物学可解释性，因为脑龄通常反映了潜在的灰质丢失，从而赋予了更大的机制相关性和临床相关性。

　　为了确保结局分类的稳健性和临床相关性，团队基于跨临床有意义的癫痫发作时间尺度的癫痫发作频率改善来定义迷走神经刺激反应。这种序贯方法解决了癫痫中基于百分比指标的若干已知局限性，这些指标经常受到不精确的癫痫发作计数、回忆偏倚和评估者间变异性的影响。团队还纳入了前瞻性的生活质量测量，将脑龄与儿童和家庭相关的结果联系起来。

　　虽然较低的脑龄差距预测了癫痫发作频率的客观减少，但达到生活质量临床有意义改善的儿童却表现出更高的术前脑龄差距。研究假设这种明显的分歧是由基线地板效应和天花板效应所驱动，而非真正的生物学矛盾。因此，这些病情更为严重的儿童具有更大的可测量的术后改善空间。尽管表现出更好的癫痫发作控制效果，但脑龄差距较低的儿童具有更高的基线QoLCE评分，这可能使他们受到天花板效应的影响，从而限制了其在数学上跨越最小临床重要差异阈值的能力。这种动态变化强调了业已确定的临床现象，即社会心理生活质量是一个多维结构，可以与原始的癫痫发作频率相分离。

　　脑龄模型在独立的儿科队列中表现出强大的泛化能力，这强调了其在临床应用中的稳健性。通过在单个个体化测量中捕捉与正常神经发育的偏离，脑龄建模为评估全脑病理状态以及推进儿科癫痫的个体化治疗策略提供了一个可靠的框架。