小儿脑瘤能治好吗？2021溶瘤病毒治疗小儿脑瘤的临床前沿进展

　　小儿脑瘤能治好吗？脑瘤是影响儿童和青少年的较常见实体瘤，由于它们的位置，一些小儿脑肿瘤及其所需的治疗可能会对智力和神经功能造成严重的长期损害。某些形式的小儿脑瘤可能危及生命。

　　小儿脑瘤能治好吗？小儿脑瘤症状有哪些？除了大脑之外，头骨没有多余的空间。因此，随着小儿脑瘤的发展和扩大，它们会在这个封闭的空间中产生额外的压力。这称为颅内压。颅内压升高是由大脑中的额外组织以及脑脊液流动通路的阻塞引起的。具体症状可能包括：

1. 　　+头痛
2. 　　+癫痫发作
3. 　　+恶心和呕吐
4. 　　+易怒
5. 　　+嗜睡和嗜睡
6. 　　+性格和心理活动的变化
7. 　　+颅骨未完全融合的婴儿的巨脑畸形（头部增大）
8. 　　+昏迷和死亡，如果不及时治疗
9. 　　+由生长的肿瘤引起的脑组织功能障碍可能会导致其他症状，具体取决于肿瘤的位置。

　　例如，如果脑瘤位于头后部的小脑，孩子可能会在运动、行走、平衡和协调方面出现问题。如果肿瘤影响负责视力的视神经通路，孩子可能会出现视力变化。

　　小儿脑瘤如何诊断？

　　出现脑肿瘤症状的儿童应由儿科医生或儿科神经科医生或在急诊室进行完全评估，以找出问题的原因。医生的评估通常包括通过MRI扫描对大脑进行成像。如果扫描显示脑瘤，下一步是神经外科咨询。小儿神经外科医生将与全家人一起为孩子制定较佳治疗方案。

　　其他专家可能会加入孩子的治疗团队，例如儿科肿瘤学家（儿童癌症专家）、眼科医生（如果孩子的肿瘤影响视觉通路）、癫痫学家（解决癫痫发作）、放射肿瘤学家以及高级从业者和技术专家。

　　在为患有脑肿瘤的儿童制定较合适的治疗计划时，神经外科团队需要知道：

1. 　　1、肿瘤位置：这是通过脑部扫描确定的，使用一种或多种类型的成像，如CT或MRI。由于大脑中有许多重要结构，因此肿瘤可能生长的地方不适合手术。神经外科医生的仔细评估将确定肿瘤的可及性和较顺利的方法。
2. 　　2、脑瘤种：在显微镜下观察肿瘤细胞可以揭示脑瘤种，并让医生了解肿瘤可能如何生长或扩散。
3. 　　3、脑肿瘤等级：等级是指肿瘤细胞的侵袭性。等级越高，肿瘤越具有侵袭性。

　　小儿脑瘤怎么治疗？

　　早发现、早诊断、早治疗是提高脑肿瘤生存期和预后的关键。当CT或MRI扫描发现大脑有占位，并出现相关神经功能症状，且医生认为是脑肿瘤时，一般建议做活组织检查或直接手术切除。当孩子得了脑瘤，切忌拖延耽误治疗，避免小的肿瘤快速生长恶化，错失较佳治疗机会。手术越早，脑肿瘤越小，占位效应越好解除，切除的难度及风险一般也相对较小。如果能达到一次手术全切，一般可以得到几何量级的生命时间延长和高质量生存期的延长（相较于不切除肿瘤或少量切除肿瘤后直接进行放化疗）。

　　对于一些小儿恶性脑瘤，一般来说肿瘤切除程度会影响化疗效果，化疗应在较大范围顺利切除肿瘤的基础上进行，且需要根据组织病理和分子病理结果，选择适合的化疗方案。高级别胶质瘤由于其生长及复发迅速，进行合适的个性化化疗将更有价值，其他药物治疗手段还包括分子靶向治疗、生物免疫治疗等，目前均在临床试验阶段。目前比较有前景的几个生物靶向胶质瘤治疗方案有溶瘤病毒、抗体、细胞因子和小分子RNA等，靶向药物结合干细胞、外泌体等载体穿透血脑屏障更好发挥作用。

　　2021溶瘤病毒治疗小儿脑瘤的临床前沿进展

　　2021年11月1日，日本一三共宣布其溶瘤病毒疗法Delytact正式在日本上市，用于治疗恶性胶质瘤患者，定价143万日元（折合人民币8万元）一针。这是一款获批用于原发性脑胶质瘤治疗的溶瘤病毒产品。据了解，Delytact是一款基于单纯疱疹病毒（HSV-1）开发的三代溶瘤病毒，同时也是国际上首款通过基因改造HSV-1来治疗癌症的疱疹病毒药物。

　　溶瘤病毒可以直接接种到肿瘤中，以避开血脑屏障，并且优先感染神经组织，这些特点使其成为治疗脑部肿瘤的理想选择。在临床前研究中，研究人员发现儿童脑肿瘤对以下溶瘤病毒疗法高度敏感：经基因工程改造的1型单纯疱疹病毒（HSV-1）G207，HSV-1缺乏在正常脑组织中复制所必需的基因，因此这可防止HSV-1感染正常细胞，只感染癌细胞。美国癌症研究协会（AACR）2021年会公布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项针对儿童大脑肿瘤的重磅临床试验结果——采用溶瘤病毒产品，致命脑瘤患儿的生存期延长了一倍多。这项试验中，12例7-18岁的高级别胶质瘤患者接受了G207治疗。

　　试验纳入复发性或进行性幕上脑肿瘤的儿童和青少年患者，分为4个剂量队列。患者首先需要接受立体定向治疗，较多置入4个肿瘤内导管。患者在2天接受G207给药（107或108个斑块形成单位），研究人员会控制输入速度，以确定给药时间持续6小时。在G207给药后24小时内，一半患者（队列3和4）还接受了大体肿瘤靶区（gross tumor volume）放疗（5 Gy）。放疗有助于病毒传播、感染更多癌细胞。

　　结果显示，G207治疗的顺利性可接受。经过研究者评估，没有任何剂量限制性的毒性作用或严重不良事件归因于G207，包括在较大剂量组中（108个斑块形成单位+5 Gy放疗）。有20例1级不良事件可能与G207有关。与手术相关的并发症和轻微副作用包括恶心、呕吐、腹泻和疲劳。此外，未检测到病毒脱落。

　　更可喜的是，研究团队观察到了G207为患者带来缓解的证据。在11例患者中观察到了影像学、神经病理学或临床缓解。这些患者的中位总生存期为12.2个月（95%置信区间8.0-16.4）。截至2020年6月5日，在接受G207治疗18个月后，11例患者中有4例仍然存活。这已经比现有常规治疗的生存期延长了1-2倍！

一名患儿在治疗后（右图），大脑肿瘤内被激活的免疫细胞（棕色）增加。（图片来源：University of Alabama）

　　此外，4例患者接受了活检，结果显示G207还将免疫“冷”肿瘤转化为了“热”肿瘤，明显增加了肿瘤浸润淋巴细胞的数量。这表明，在该疗法的作用下，免疫系统正在更好地攻击癌细胞。

　　研究团队还观察到，治疗前体内就存在HSV-1抗体可能会影响患者的生存获益。暴露于HSV-1后才出现血清抗体变化的患者，中位总生存期为18.3个月，而研究前存在抗HSV-1 IgG抗体的3位患者，中位生存期只有5.1个月。好在，尽管70%-90%的成人存在HSV-1抗体，但大多数儿童是血清阴性的。

　　目前G207治疗儿童高级别胶质瘤的多机构2期临床试验也即将开展。期待这些鼓舞人心的疗效和顺利性结果能够在后期临床研究中得到验证，为这些患儿带来新的生存希望。