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脊索瘤分子靶向治疗怎么样?

编辑:INC | 发布时间:2021-12-14 13:50 |

  脊索瘤分子靶向治疗,脊索瘤是一种相对罕见的恶性骨肿瘤,发病率为0.08/10万。它占所有骨恶性肿瘤的1-4 %,约占原发性脊柱肿瘤的20%。虽然脊索瘤可以发生在脊柱的任何部位,但脊索瘤的主要部位是融合的部位,如斜坡和骶尾骨。这是一种进展缓慢的惰性恶性肿瘤,但表现出强烈的局部侵袭性,并经常生长成压迫重要神经和血管的巨大肿块。此外,由于脊索瘤通常对常规放疗和细胞毒性化疗无反应,手术是主要的治疗选择。包括上一个病例在内的大型病例系列表明,以阴性显微边缘为目标的肿瘤全切除对于长期阳性结果至关重要。然而,脊柱复杂的解剖结构和相对较大的肿瘤体积使得干净的切除在技术上具有挑战性,导致局部复发和远处转移的高比率。关于这种先进的设置,传统的治疗方法被证明不是非常有效。因此,需要新的治疗策略来延长患者的生存期,提高生活质量。

脊索瘤分子靶向治疗

脊索瘤分子靶向治疗

  病理学上,脊索瘤源于椎体内残留的脊索细胞,根据遗传和免疫表型生物标记物。脊索瘤分子机制的新见解也确定了新的治疗靶点。脊索瘤的分子靶向治疗包括(1)伊马替尼和达沙替尼抗血小板衍生生长因子受体和干细胞因子受体;(2)厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼和西妥昔单抗对抗表皮生长因子受体(EGFR)和erbB-2/人表皮生长因子受体2 (HER2/neu);(3)索拉非尼、帕唑帕尼和舒尼替尼,其靶向血管生成因子,如血管内皮生长因子受体;和(4)靶向磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素(mTOR)途径的替西罗莫司和西罗莫司。

  讨论

  脊索瘤急需新的治疗策略,以延长总体生存和缓解症状。脊索瘤潜在分子机制的阐明有助于确定许多潜在的治疗靶点,几种抗脊索瘤药物目前正在动物模型和临床试验中进行测试。本系统综述主要集中在脊索瘤患者的药理学管理和临床结果。此外,还对MTT作用的分子机制进行了评估。

  分子靶点

  脊索瘤是一种基因不均匀的肿瘤,经常有较大的染色体区域失衡。体细胞的重复notochordal转录因子brachyury,染色体复制磷酸酶和tensin同族体(PTEN),复杂结节性硬化症(TSC),细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 a和2 b (CDKN2A和CDKN2B), SMARCB1,脊索瘤的发病机理和PIK3CA基因突变是关键方面,因此潜在目标。

  rtk在脊索瘤的发生发展中起关键作用,其突变形式可激活信号级联,导致许多必需蛋白的失调。因此,突变分析和免疫组化可以极大地帮助肿瘤学家确定最佳的抑制剂。需要强调的是,分子靶点的突变在临床上比其免疫反应性更相关,因为靶点的过表达并不总是由相应信号通路的激活驱动。例如,脊索瘤细胞系JHC7中高水平的EGFR并没有伴随着激活的EGFR信号。

  mts的适应症和评价标准

  mtt并非脊索瘤的首选治疗方案,仅推荐用于手术切除或放疗无效的晚期或复发脊索瘤。

  在脊索瘤中,mtt的结果往往难以评估。Choi的标准是基于CT或MRI造影后肿瘤大小和密度的变化。放射学PR定义为肿瘤大小≥10%或CT/MRI中肿瘤密度/增强增强≥15%。RECIST将PR定义为肿瘤生长下降≥20%,这比Choi标准所要求的时间晚。因此,RECIST并不足以评估脊索瘤的临床反应。临床/放射和代谢反应包括症状缓解、抗肿瘤作用(如液化)和CT扫描中肿瘤密度的改变、MR中增强增强减弱和PET中最大标准摄取(SUVmax)。然而,典型的肿瘤组织特征如成分和硬化性也可能影响肿瘤相关症状,即使在肿瘤大小没有任何变化的情况下,也会导致错误的读数。

  MTTs为脊索瘤

  伊马替尼是第一种抗脊索瘤的有效药物,也是目前最常用的MTIs。大多数pdgfr β阳性脊索瘤患者受益于伊马替尼治疗,避免了快速PD,可能是由于肿瘤坏死和以液化表现的肿瘤内亚急性出血。建议每天服用800毫克,除非是毒性较大的病例。与伊马替尼相关的主要ae包括水肿、慢性贫血、疲劳甚至亚急性脑室出血。

  一些试验也报道了伊马替尼对脊索瘤无效。在这种情况下,EGFR抑制剂是治疗的第二选择,因为如果检测到EGFR基因拷贝数增加(CNG)或强的肿瘤内EGFR染色,PDGFRβ活化也可以刺激EGFR。约40%的脊索瘤患者显示EGFR位于7p12染色体带的CNG。厄洛替尼对egfr阳性脊索瘤表现出良好的临床效果,可作为伊马替尼难治性脊索瘤的第二选择。吉非替尼和西妥昔单抗(另外两种EGFR抑制剂)的联合应用显示了更好的临床效益和减少ae。

  结论

  晚期或复发脊索瘤患者MTI的选择应基于基因突变筛查和免疫组织化学(IHC)。TKIs单药治疗被推荐为一线治疗。联合治疗(两种TKI或TKI加mTOR抑制剂)可能是耐药脊索瘤的选择。短距离疫苗是一种有前途的治疗策略,需要更多的临床试验来评估其安全性和有效性。

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