垂体瘤之库欣病的诊疗策略-国际神经外科医生集团

　　库欣综合征患者的高皮质醇血症通常是由分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的垂体肿瘤(库欣病)、非垂体肿瘤异位分泌ACTH或者肾上腺腺瘤或肾上腺癌分泌皮质醇引起。也有非常罕见的异位分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)的肿瘤，偶有病例是由于ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样或小结节样增生分泌的皮质醇。

　　目标—库欣综合征的理想治疗应实现以下目标：

　　●通过将皮质醇的分泌降至正常水平来逆转临床表现

　　●根除任何威胁患者健康的肿瘤

　　●避免永久性依赖药物

　　●避免永久性激素缺乏

　　然而，对于个体患者，可能必须牺牲后3个目标中的1个或多个以实现至关重要的第1个目标。下述治疗方案结局不同，可采用切除术或消融术去除病因以永久性治愈疾病，或对不能被治愈的患者仅控制皮质醇增多症。治疗的每个阶段都应提供较大的治愈可能性，使发生永久性内分泌功能缺陷或其他不良副作用的可能性降至较低。

　　在诊断性试验期间或调整药物以实现正常皮质醇水平时，可推迟特异性治疗。在此期间应开始治疗合并症，如高血压、骨质疏松和糖尿病，也应考虑使用药物预防血栓形成或骨丢失。病情缓解后应继续治疗，直到这些合并症消退后才停止治疗。我们的方法与内分泌学会临床实践指南大体一致。

　　经蝶窦手术

如果手术时可识别出边界清楚的微腺瘤，则库欣病(分泌ACTH的垂体瘤)的首选治疗为经蝶窦垂体微腺瘤切除术。对于其余患者，如果不考虑未来生育力，则垂体前叶次全(85%-90%)切除较为适合。

　　难以预测垂体部分切除术后的残存垂体功能；一些患者即使接受了垂体次全切除术，垂体功能仍然正常。然而，切除范围越大，垂体功能丧失的风险就越高。

　　解决手术定位不确定的一种实用方法为，术前内分泌科医生、患者以及神经外科医生之间要达成协议。如果神经外科医生发现微腺瘤，则将其切除。如果神经外科医生未发现微腺瘤且患者不考虑生育问题，则扩大切除范围行垂体次全切除术。如果由专业的垂体神经外科医生进行手术，治愈率为70%-80%，但晚期复发会使永久治愈率降至60%-70%。

　　药物治疗—虽然手术治疗库欣病的皮质醇增多症较佳，但在手术推迟、存在手术禁忌或手术失败时常需要药物治疗。虽然较常用的药物为肾上腺酶抑制剂，但也有使用抗肾上腺能药物、作用于垂体的药物以及糖皮质激素受体拮抗剂。靶向作用于促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的药物治疗(例如，卡麦角林或帕瑞肽)可使20%-40%患者的24小时尿液游离皮质醇恢复正常，尤其是仅存在轻度皮质醇增多症的患者。对于不适合手术的库欣综合征患者，美国已批准糖皮质激素(和孕激素)拮抗剂米非司酮治疗葡萄糖耐受不良。相关内容详见其他专题。

　　侵袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤—虽然多达1/3的垂体瘤(主要为大腺瘤)为局部侵袭型，但少数肿瘤的侵袭性更强，且0.1%-0.2%为可发生中枢神经系统转移或全身转移的癌。这些侵袭性肿瘤对治疗抵抗，通常在数月内(偶尔在几年后)导致患者死亡。化疗可使少数患者暂时缓解。一篇回顾性研究纳入了20例常规治疗难治的侵袭性肿瘤患者，发现烷化剂替莫唑胺使得大约2/3的患者部分缓解[6]。免疫组化证实DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)低表达，似乎预示着替莫唑胺的有效性。虽然只是初步研究，这些报道为侵袭性或转移性肿瘤患者提供了一种新的治疗方法。

　　垂体放疗

对于生育力为重要考虑且未发现肿瘤的患者或接受肿瘤经蝶切除未治愈的患者，垂体放疗是下一步治疗选择之一；垂体放疗也可考虑作为18岁以下儿童的一线治疗。经蝶窦减瘤手术后行常规兆伏级直线加速器放疗，可使多达85%成人的皮质醇增多症得到纠正，放疗作为单一治疗时使85%的儿童得到纠正。

　　通常在放疗后6-12个月达到较大获益，但也可能需要2-3年，在此期间需要使用1种或多种肾上腺酶抑制剂控制皮质醇增多症。对于接受放疗后疾病未治愈而需要行肾上腺切除术的患者，垂体放疗也可能降低Nelson综合征的发生率，但这一作用尚未在前瞻性随机试验中加以检验。

　　立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)是利用高精确度的定位系统对小靶区给予单次大剂量放疗。SRS(单次治疗)比分割放疗(多次治疗)更方便，且对神经元组织的辐射较小。相比常规放疗，SRS能更快速地对皮质醇过多达到生化控制，但这尚未完全确定。

　　然而，如果腺瘤过于靠近(仅3-5mm)对放射敏感的组织，如视交叉或视觉通路的其他部分，则采用分割放疗更加安全，因为单次大剂量照射这些组织可致盲。此外，大腺瘤应采用常规放疗。

　　一项回顾性研究纳入了278例接受SRS治疗的库欣病患者，平均随访5.6年，结果显示，10年时皮质醇增多症的累积控制率为80%，恢复正常所需的平均时间为14.5个月。不过，有18%的患者在皮质醇水平恢复正常后出现复发。该研究表明，在接受SRS或常规放疗的患者中，皮质醇水平较终恢复正常的患者比例相近。但SRS更方便，治愈所需的时间可能更短。

　　肾上腺切除术

较终的确定性治疗为双侧肾上腺全切除联合术后终生糖皮质激素和盐皮质激素每日替代治疗，且部分患者可能更青睐该方案而非放疗。一项研究显示，在42例先前采用垂体手术、放疗和/或药物治疗未治愈的库欣病患者中，腹腔镜肾上腺切除术治疗取得成功。