脑瘤放疗的并发症有哪些？如何预防？-国际神经外科医生集团

　　颅脑照射用于治疗原发性或转移性脑肿瘤患者，还可作为预防性治疗用于某些神经系统肿瘤侵犯风险高的患者。只有全面了解颅脑照射的潜在后果，才能治疗潜在并发症并在放疗前为患者及其家属提供恰当的咨询。

　　危险因素

　　影响并发症发生率的主要危险因素包括：受到照射的正常脑组织体积、总照射剂量、分割方案、同步使用的药物、先前和同步使用的治疗干预(包括手术和化疗)以及潜在的宿主和肿瘤因素。

　　年幼患者(即<5岁)和老年患者发生脑损伤的几率更高。同步或序贯化疗、靶向药物和免疫检查点抑制剂可能增加放疗毒性的发生率和严重程度[13]。例如，接受分割WBRT及化疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)患者，尤其是>60岁的患者，发生严重认知损害伴影像学显著白质中毒表现的风险特别高[14]。

　　遗传因素可能使某些患者更易在接受安全剂量的照射时出现并发症[15]。例如，一项研究纳入了15个因头癣接受放疗后发生脑膜瘤的家系，发现某些基因可能是危险因素[16]。还有研究发现其他遗传标志也增加患者在接受特定器官照射后发生放疗毒性的易感性[17-20]。多发性硬化病史也可能增加放疗导致神经毒性的风险[21]。

　　脑组织坏死

　　临床特点—放疗诱发性脑组织坏死(也称为放射性坏死)是一种严重并发症，通常发生于放疗后1-3年，不过时间跨度很大，据报道有些病例发生于放疗后10年以上[22]。采用常规2Gy分割剂量照射时，导致局灶性放射性坏死风险超过5%的总剂量通常估计为72Gy，不过这种计算可能过于简化，导致坏死的剂量可能也因脑部区域而异[23]。如果分割剂量很高，则更容易发生组织坏死，同步化疗或使用放疗增敏剂也可能增加组织坏死的风险[24]。据报道，立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)治疗后发生组织坏死的风险更高，剂量-反应曲线陡峭[25-27]。

　　组织坏死通常发生于肿瘤原发灶或其附近，此处受到的照射剂量较大。因脑外肿瘤接受放疗时，被纳入照射野的部分正常脑实质也可发生组织坏死，例如某些因鼻咽癌、斜坡脊索瘤等接受照射的患者可发生颞叶坏死[28]。此时，脑组织坏死通常会导致新发神经系统定位体征，CT、MRI等影像学检查可能显示有增强的占位性病变伴水肿。

　　局部脑坏死引起的症状取决于病灶的位置，可能包括局灶性神经功能障碍或更广泛的颅内压增高的症状和体征。脑干坏死可造成严重的临床后遗症，包括步态和平衡问题，还有多种脑神经病变。

　　诊断—通过影像学可能很难鉴别肿瘤复发与组织坏死，它们在常规结构性MRI上的表现几乎没有区别[29]。常规MRI一般显示在原发肿瘤和/或较大剂量照射部位或其紧邻部位有对比增强的占位，伴有中央坏死和反应性水肿。这些影像学特征与高级别原发性脑肿瘤和脑转移瘤的影像学表现几乎完全一致，因此影像学解读可能比较困难。

　　更提示放射性坏死而非肿瘤的常规影像学特征包括T2相未见边界清晰的占位[30]以及水肿与增强病灶的体积比值较大[31]。时间的检验可能是较有帮助的特征，水肿和病变体积逐渐自发改善一般不符合活动性肿瘤的表现，而是高度提示放射性坏死的演化。相反，影像学表现加重则是非特异性的，两种病变均可见。1-2个月后复查影像学有助于评估此段时间内的快速变化，并指导进一步治疗决策。

　　也有研究尝试用其他影像学方法来鉴别放射性坏死与活动性肿瘤，但目前尚未证实哪种影像学检查的特异性足以明确诊断。磁共振灌注加权成像可能显示放射性坏死引起的脑血容量(cerebral blood volume,CBV)减少，而活动性肿瘤则更可能表现为脑血容量增加[32,33]。磁共振弥散加权成像显示弥散受限则提示活动性肿瘤[34]。磁共振波谱分析显示脂质峰增高则提示坏死[35-40]。正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography,PET)时氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)[41-46]或甲硫氨酸[47]摄取增加或者单光子发射计算机断层扫描(single poton emission computed tomography,SPECT)时氯化亚铊-201摄取增加[48]均提示肿瘤，而无摄取则多提示坏死。

　　较终，可能需要对可疑病灶取活检才能得出确切诊断，特别是对于有症状且影像学表现随着时间推移逐渐加重的患者。

　　治疗—脑组织坏死的临床病程差异很大[29]。目前尚无病因治疗，以对症治疗为主。治疗决策需要权衡经常相互冲突的症状控制目标和避免副作用。

　　部分病例的组织坏死无症状，呈自限性，可以保守处理，不予干预。对于有症状的患者，我们建议初始给予中等剂量的糖皮质激素(如，口服地塞米松4-8mg/d)，这通常可以减轻脑水肿，进而快速改善症状。一旦症状得到控制，就可以在几周内逐渐减停糖皮质激素。一般推荐在1-2个月后复查影像学。

　　对于使用糖皮质激素后症状无缓解的患者，或糖皮质激素减量后症状会复发的患者，现已探索了多种其他治疗，包括贝伐珠单抗和激光间质热疗(laser interstitial thermal therapy,LITT)[49]。

　　一些回顾性研究和两项小型随机试验表明，贝伐珠单抗对某些脑组织坏死病例有用[50-58]。

　　●一项双盲临床试验将14例经影像学或活检确诊脑放射性坏死的患者随机分至贝伐珠单抗组(7.5mg/kg，每3周给药1次，共4次)或生理盐水安慰剂组[53]。贝伐珠单抗组的所有患者均有神经系统症状改善或影像学表现改善(基于MRI标准)。较初接受安慰剂的患者均无缓解，但所有在安慰剂组病情进展的患者在交叉到贝伐珠单抗组后确实都获得了缓解。

　　●一项更大型的开放性试验纳入了112例鼻咽癌治疗后出现脑放射性坏死的患者(以颞叶为主)，比较了贝伐珠单抗(5mg/kg，每2周给药1次，共4次)与糖皮质激素(静脉给予甲泼尼龙500mg/d，连用3日，然后口服泼尼松60mg/d，连用5日，之后逐渐减量)[58]。重要的排除标准包括：肿瘤或放疗相关出血史；中枢神经系统活动性出血；近期出现腹内瘘、穿孔或脓肿；高血压控制不足。60日时，贝伐珠单抗组的影像学缓解率(66%vs 32%)和临床改善率(62%vs 43%)高于糖皮质激素组，但6个月时复发率相近(29%vs 27%)。高血压是较常见的不良反应(两组的发生率均约为20%，都为1-2级)，有2例患者发生治疗相关严重不良反应(贝伐珠单抗组1例缺血性脑卒中，糖皮质激素组1例严重感染)。贝伐珠单抗组有4例患者出血，包括1例非严重脑出血和3例非严重鼻出血。

　　贝伐珠单抗治疗脑组织坏死的较佳剂量和疗程尚未明确。现有研究中超过一半的患者经过4剂贝伐珠单抗治疗(7.5mg/kg、每3周给药1次，或者5mg/kg、每2周给药1次)后得到持久缓解，因此我们支持对大多数患者采用其中一种方案并在使用4剂后停药。通常可在给予第1剂贝伐珠单抗后开始逐渐减少糖皮质激素剂量。我们会在给予2剂和4剂后进行MRI监测，之后每2-3个月1次，持续6个月。症状和/或影像学复发并不少见，部分患者需要再次使用贝伐珠单抗治疗。

　　还需进一步研究来确定贝伐珠单抗治疗在某些患者群体中的安全性，例如既往颅内出血者、需要抗凝者以及血小板计数较低者。至少有1项研究报道称贝伐珠单抗治疗导致临床症状加重[60]。贝伐珠单抗治疗用于其他适应证的风险及副作用详见其他专题。一项正在进行的临床试验试图进一步明确贝伐珠单抗用于该适应证的临床益处。

　　有时需要手术切除坏死组织，特别是在不确定影像学改变是提示肿瘤进展还是治疗引起的组织坏死时，或者是在有贝伐珠单抗禁忌证的严重坏死患者中。手术可以减轻占位效应和减少术后对类固醇治疗的需求，从而起到缓解作用。

　　还有研究探讨了使用微创LITT进行治疗干预，其在临床实践中的应用日益增加，且可在同一操作过程中取活检。有限的临床随访数据显示，在治疗后几个月内强化灶和脑水肿可显著加重，此时医生应慎重进行糖皮质激素快速减量。一项回顾性病例系列研究显示，用LITT替代颅骨切开术治疗某些脑组织坏死病例是安全有效的，但颅骨切开术可以更快缓解术前神经功能障碍。

　　据小型病例系列研究报道，治疗性抗凝、抗血小板治疗和高压氧治疗都有益，但是这些治疗的效果未经前瞻性研究证实。

　　假性进展

　　假性进展是指与肿瘤进展相似的亚急性治疗相关反应，通常见于放疗+替莫唑胺治疗高级别或低级别胶质瘤时，但也见于免疫检查点抑制剂[特别是抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)药物]联合放疗治疗脑转移瘤时。假性进展患者的影像学检查显示强化灶增加和血管源性水肿加重，通常发生于放化疗结束后3个月内，后续随访检查显示在不改变治疗方案的情况下这些表现稳定或逐渐消退(影像1)。患者不一定有症状。假性进展详见其他专题。

　　对神经认知功能的影响

　　儿童和成人在接受颅脑照射后的数年可能发生多种神经认知障碍。有关放疗对神经认知功能的影响的重要数据来源于成人原发性脑肿瘤和脑转移瘤的研究，以及对儿童期恶性肿瘤幸存者的研究。

　　对儿童进行颅脑照射要特别注意中枢神经系统生长发育受损的可能性。现已研究了各种情况下儿童颅脑照射的毒性，包括使用较大照射剂量治疗儿童中枢神经系统原发肿瘤，使用稍低剂量对急性淋巴细胞白血病患儿进行预防性颅脑照射(prophylactic cranial irradiation,PCI)。这些问题详见其他专题。

　　如何预防？

对于需要WBRT治疗脑转移瘤的患者，我们建议使用美金刚联合避开海马的IMRT，以降低神经认知毒性的风险。美金刚是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂，而NMDA受体在脑中介导突触可塑性和记忆，特别是在海马神经元中。避开海马是指在WBRT期间使用IMRT减少海马齿状回的受照剂量，大约降为原来的1/3。少数在海马5mm范围内有转移瘤的患者不适合采用避开海马的IMRT。