家族性后颅窝肿瘤遗传机制：INC鲁特卡教授揭示hSNF5基因突变

　　新生儿确诊后颅窝肿瘤后，父母质疑：此脑瘤是否具遗传性？否则如何解释婴儿期即遭肿瘤侵袭？查阅家族史后疑团得解：该家族至少两代成员在婴儿期曾患后颅窝脑肿瘤！

　　INC国际儿童神经外科专家James T. Rutka（鲁特卡）教授对此罕见家族性病例展开研究，成功鉴定该家族存在hSNF5基因种系突变，且该突变可能呈现不完全外显性（即携带者可不表现临床症状）。

hSNF5（SMARCB1/INI1）基因种系突变解析

SMARCB1（hSNF5/INI1）（22q11.2）基因编码SWI/SNF染色质重塑复合体核心亚基。相关综合征包括：

　　横纹肌样瘤易感综合征（RTPS）：特征性表现为脉络丛癌（CPC）、非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）、肾/软组织横纹肌样瘤

　　家族性后颅窝脉络丛癌：部分家系表现为多发性CPC（尤其儿童期），伴SMARCB1胚系突变

01 母系多成员后颅窝肿瘤案例

　　本案例首例确诊者为18月龄婴儿，诊断为小脑恶性横纹肌样瘤。为追溯病因，鲁特卡教授团队经家族知情同意后开展基因检测。结果显示：

　　婴儿父母表型健康

　　婴儿舅舅2岁时死于后颅窝脉络丛癌

　　婴儿外祖父的兄弟姐妹婴儿期死于符合小儿脑肿瘤的疾病

　　同一家族出现≥2例婴儿后颅窝肿瘤属罕见事件，提示存在恶性脑肿瘤易感种系突变，导致该家族高发中枢神经系统（CNS）恶性横纹肌样瘤（原始神经外胚层肿瘤PNET亚型）及脉络丛癌。此前已知李-弗劳门尼综合征、戈林综合征、图尔科综合征等遗传性肿瘤综合征与CNS PNET及脉络丛肿瘤风险增加相关。

家族系谱图：显示两代后颅窝肿瘤患者及一位未发病携带者

基因检测结果

　　hSNF5引物逆转录酶（RT）-聚合酶链反应（PCR）产物分析：婴儿脑肿瘤及母系cDNA中存在异常转录本，父系cDNA及无关个体正常脑组织cDNA中未检出

RT-PCR部分片段结果：

　　正常脑组织、父系及兄弟外周血白细胞（WBC）cDNA：仅见野生型产物

　　母系及先证者WBC cDNA：野生型与突变型转录本共存，中间存在杂合双链

　　肿瘤cDNA：仅见突变型转录本（野生型等位基因丢失）

hSNF5第7外显子测序：

　　先证者肿瘤、先证者种系及母系种系DNA存在G→A突变（双箭头指示）

　　先证者父亲及兄弟WBC DNA为野生型序列

　　先证者肿瘤与其舅舅肿瘤携带相同G→A突变

　　研究证实该家族存在hSNF5基因种系突变。因婴儿母亲未发病，此突变具不完全外显性。该发现支持儿童脑肿瘤家族中可能存在hSNF5种系突变。

02 遗传性儿童脑瘤相关综合征解析

　　儿童脑瘤遗传性主要关联特定遗传性肿瘤综合征，由胚系基因突变（可遗传变异）引发，呈常染色体显性遗传，显著增加子代脑瘤风险。

1. 神经纤维瘤病1型（NF1）

　　突变基因：NF1（17q11.2）

　　遗传模式：常染色体显性

　　相关脑瘤：视神经胶质瘤、星形细胞瘤

　　临床特征：皮肤牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、骨骼畸形、虹膜错构瘤（Lisch结节）

2. 神经纤维瘤病2型（NF2）

　　突变基因：NF2（22q12）

　　遗传模式：常染色体显性

　　相关脑瘤：双侧听神经瘤、脑膜瘤、脊髓室管膜瘤

　　临床特征：青少年期听力丧失、白内障、皮肤神经鞘瘤

3. 结节性硬化症（TSC）

　　突变基因：TSC1（9q34）或TSC2（16p13.3）

　　遗传模式：常染色体显性

　　相关脑瘤：室管膜下巨细胞星形细胞瘤、皮质结节

　　临床特征：面部血管纤维瘤、癫痫、智力障碍、肾血管平滑肌脂肪瘤

4. Li-Fraumeni综合征（LFS）

　　突变基因：TP53抑癌基因（17p13.1）

　　遗传模式：常染色体显性

　　相关脑瘤：星形细胞瘤、髓母细胞瘤、脉络丛癌

　　临床特征：早年多发肿瘤（如骨肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌）

5. 横纹肌样瘤易感综合征

　　突变基因：SMARCB1（hSNF5/INI1，22q11）或SMARCA4*

　　遗传模式：常染色体显性

　　相关脑瘤：非典型畸胎样/横纹肌样瘤、后颅窝恶性横纹肌样瘤

　　临床特征：婴儿期发病，家族多代出现后颅窝肿瘤

6. 髓母细胞瘤易感综合征

　　突变基因：ELP1、PTCH1、SUFU等

　　遗传模式：常染色体显性

　　相关脑瘤：髓母细胞瘤（SHH亚型）