抗血小板治疗竟能引发颅内出血？这几个危险因素要注意！-国际神经外科医生集团

　　针对心血管疾病患者，采用阿司匹林（乙酰水杨酸）联合一种P2Y12抑制剂（如氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷）的双联抗血小板治疗属于常规治疗方案。然而，由此引发的颅内出血（ICH）可能是最为严重的并发症之一。

　　尤其对于存在卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者，在接受抗血小板治疗期间，发生颅内出血的风险尤为显著。

　　与抗血小板药物相关的颅内出血死亡率目前仍然非常高，即使在当下也高达60%。为提高对颅内出血并发症的重视程度，INC国际James T. Rutka教授发表的研究中，阐述了与抗血小板药物使用相关的ICH流行病学特征、危险因素以及治疗选择，其中还包含了关于拮抗剂的新兴数据。

Intracranial Hemorrhage During Dual Antiplatelet Therapy

研究要点：

（1）与单独使用阿司匹林相比，采用双联抗血小板治疗方案会使ICH风险增加40%。

（2）抗血小板治疗期间的ICH风险可通过已验证的预测模型进行估算。

（3）开发P2Y12抑制剂的逆转剂有望提升动脉粥样硬化患者使用双联抗血小板治疗的安全性。

颅内出血的流行病学特征解析

　　颅内出血（ICH）可根据出血部位（脑内、蛛网膜下腔、硬膜下和硬膜外）以及机制（创伤性与非创伤性）进行分类。全球范围内，脑内和蛛网膜下腔出血的年龄标准化发病率估计约为每10万人年55例。成年人出血性卒中的终生风险全球估计值为8.2%。平均而言，全球每12名成人中就有1人面临发生脑内或蛛网膜下腔出血的风险。尽管过去三十年间，ICH的诊断与治疗管理有所改进，但并未观察到这种风险发生显著变化。

　　接受抗血小板药物治疗的患者出现严重ICH的可能性更高，其发病率比未接受此类治疗的患者高出约30%，且预后也更差。

　　创伤是抗血小板相关ICH中一个非常重要的机制。仅在欧洲地区，每年因创伤性脑损伤（TBI）住院并接受抗血小板治疗且出现ICH的患者数量就分别达到20万和10万。

　　在接受抗血小板药物治疗的患者群体中，即使是看似轻微的头部损伤也与ICH风险升高相关，其中大多数病例导致硬膜下血肿。

　　损伤前使用抗血小板药物与ICH风险增加存在关联。

Intracranial Hemorrhage During Dual Antiplatelet Therapy

颅内出血的危险因素解析

抗血小板治疗如何提升颅内出血风险？

　　抗血小板治疗（ASA）通过不可逆地抑制环氧化酶-1来阻断血栓素A2的形成，从而导致永久性血小板抑制。当将其用作冠状动脉疾病的初级预防时，接受ASA单药治疗的患者ICH风险约为每年0.07%。与安慰剂相比，ASA使ICH的相对风险增加了32%。

　　与ASA单药治疗相比，接受双联抗血小板治疗的患者ICH风险可增加42%。

　　接受ASA联合替格瑞洛治疗的患者，其ICH风险高于接受ASA单药治疗的患者。

　　在直接比较P2Y12抑制剂的双联抗血小板治疗随机试验中，与氯吡格雷相比，使用普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者ICH率在数值上往往更高，但并非所有差异均具有统计学显著性（表1）。

TABLE 1 Rates of ICH and Fatal or BARC Type 5 Bleeding From Randomized Controlled Trials That Directly Compared P2Y12 Inhibitors

　　接受ASA联合替格瑞洛治疗的患者，其ICH发生率高于接受ASA联合氯吡格雷治疗的患者。

哪些因素会导致颅内出血风险增加？

（1）东亚种族和低体重指数：

　　与ICH风险增加存在关联。

（2）有卒中（缺血性或出血性）或TIA病史：

　　此为重要的危险因素。ICH是存在卒中/TIA病史的抗血小板治疗患者常见的出血表现。ICH占所有大出血事件的26%。在这一患者群体中，双联药物治疗相较于ASA单药治疗会额外增加37%的大出血风险。当医生为有卒中/TIA病史的患者处方抗血小板治疗时，必须进行审慎考量。目前已有几种规则可用于预测有卒中/TIA病史的抗血小板治疗患者的ICH风险（表2）。

TABLE 2 Published Risk Prediction Scores for ICH Among Patients With a History of Stroke or TIA

（3）高龄、使用双联抗血小板药物治疗：

　　这是风险增加的最强决定因素，尤其对于55至85岁的患者，其估计的年化ICH风险≥1.0%。

（4）其他因素：

　　其他因素包括：既往出血史、长期口服抗凝药、慢性肾脏疾病、慢性出血素质、肝硬化、贫血、血小板减少症、ICH病史以及6个月内发生严重缺血性卒中。

如何预防和管理颅内出血

　　所有ICH均属于急症，需要立即处理，措施包括稳定血压、加强神经功能监测、预防和处理癫痫发作以及减轻脑水肿。及时进行神经外科会诊以实施减压颅骨切除术可能是挽救生命的措施。在接受抗血小板治疗并发生ICH的患者中，能够快速逆转药物活性的干预措施可能有助于减少出血范围，并在有指征时促进更早的神经外科治疗。

　　目前尚无获批的可快速逆转抗血小板药物作用的疗法。对于发生ICH的患者，血小板输注曾被提议作为克服抗血小板药物抗血栓作用的潜在策略。但血小板输注对逆转替格瑞洛的抗血小板作用无效。逆转P2Y12抑制剂抗血小板作用的潜在策略如表4所示。

TABLE 4 Proposed Strategies to Reverse the Antiplatelet Effect of Oral P2Y

　　替格瑞洛具有开发逆转抗血小板作用药物的潜力。Bentracimab能与替格瑞洛及其主要活性循环代谢物结合（图1）。

　　Bentracimab可快速（5分钟内）、持续（长达20小时）且显著（约80%）地逆转替格瑞洛的抗血小板作用（图2），该药物已于2019年获得FDA的突破性疗法认定。

　　抗血小板药物导致的ICH风险不容忽视，并且在使用双联抗血小板药物治疗时风险更高。

　　医生应与患者明确讨论预防措施，例如在体育活动时佩戴头盔、乘坐机动车时使用安全带等。

参考文献：Ha ACT, Bhatt DL, Rutka JT, Johnston SC, Mazer CD, Verma S. Intracranial Hemorrhage During Dual Antiplatelet Therapy: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 28;78(13):1372-1384.