3岁女童脑干海绵状血管瘤术后，医生为什么坚持给她父母也做基因检测？-国际神经外科医生集团

　　INC巴特朗菲教授所在研究团队曾报道过一个病例：一名3岁小女孩因突发头痛、嗜睡、偏瘫等症状紧急就医，检查发现孩子脑内不仅有一个巨大的海绵状血管瘤，还存在多处病灶。成功切除位于脑干的危险病灶后，医生开始思考：这么小的孩子，为什么会有多发病灶？

检查结果发现小朋友脑袋里不仅有个很大的海绵状血管瘤，而且还存在多出病灶。
a–c：增强 T1 加权磁共振图像，显示患儿术前巨大的脑桥海绵状血管瘤。
d 术后轴位图像，显示海绵状血管畸形已完全切除，第四脑室大小恢复，脑干受压解除。
e 梯度回波磁共振成像显示患儿存在其他幕上海绵状血管瘤（左侧额叶及顶叶）。

　　根据多发性海绵状血管瘤更常见于家族遗传的临床经验，医生决定让孩子的父母去做基因检测。结果出乎意料：女孩和她母亲体内存在相同的、全新的CCM1基因突变，而父亲没有。这位27岁的年轻妈妈没有任何症状，但进一步MRI检查发现她脑内同样存在多处小病灶——孩子的病确实是妈妈遗传的，只是妈妈暂时还没发病。

女孩和***妈体内存在一个相同的、全新的CCM1基因突变，而父亲没有。

a、b ：27 岁母亲的梯度回波磁共振扫描可见多发幕上海绵状血管瘤，呈典型低信号。
c 该无症状母亲的常规 T2 加权磁共振扫描可见左侧额叶最大的海绵状血管瘤（白色箭头所示）。

散发性 vs 遗传性

　　脑海绵状血管瘤分为两类：散发性和遗传性（家族性）。

　　散发性：通常表现为单个病灶，属于偶发，一般不会遗传给下一代。

　　遗传性（家族性）：呈常染色体显性遗传，父母一方患病，子女有50%的概率遗传。家族性CCM往往表现为多个病灶，且病灶数量和大小会随年龄增长而增加。

　　研究指出：看似散发的多发性海绵状血管瘤，大概率是家族遗传性的。一旦发现患者脑内有多个海绵状血管瘤，就不能简单当作散发病例处理，必须考虑家族遗传的可能。

多发性脑海绵状血管瘤与基因检测

　　目前已知与脑海绵状血管瘤相关的三个致病基因分别是CCM1、CCM2和CCM3。通过抽取患者或亲属的血液，提取DNA，对这三个基因进行测序，就能判断是否存在致病突变。如果常规测序找不到，还可以用更精密的方法（MLPA）检测是否存在大片段缺失。

　　为什么要做基因检测？研究表明，多发性海绵状血管瘤患者及家属的基因检测可以明确遗传来源，帮助找出无症状的突变携带者。比如上文中3岁小朋友的妈妈，表面毫无症状，MRI却已发现病灶。如果这次没做基因检测，她就会在完全不知情的情况下暴露于出血风险中。

　　基因检测比单纯MRI更高效、更准确。一旦家族中的突变被确定，对其他亲属只需检测这个特定突变，比逐一做MRI更快、成本更低。更重要的是，基因检测能在MRI还无法显示病灶的阶段，就提前发现突变携带者。

检测结果如何解读？

　　阳性：检出致病性突变，说明确诊为遗传性CCM，需要进一步对亲属进行筛查。

　　阴性：未检出突变。约30%的多发性患者目前检测不出突变，可能原因复杂（如存在未知基因）。此时建议对直系亲属进行高精度的梯度回波MRI筛查作为补充。

　　特殊情况——新发突变：如果患者父母均未检出突变，说明患者为新生突变，其子女将有约50%的风险遗传这个突变。患者同父母的兄弟姐妹（即其他孩子）理论上风险极低，但需通过检测来确认排除。

如何判断脑海绵状血管瘤是散发还是遗传

　　对于所有多发性CCM患者，基因检测应成为首选和必查项目。巴特朗菲教授研究团队在论文中提出了标准化的临床路径：

第一步

　　对患者（先证者）进行CCM1、CCM2、CCM3基因检测（含MLPA大片段缺失检测）。

第二步

　　如果检出突变 → 进行遗传咨询 → 对父母及其他亲属进行相同位点的验证性检测。

第三步

　　对确认携带突变的亲属，进行梯度回波MRI筛查，评估脑内受累情况。

第四步

　　根据MRI结果和患者意愿，制定后续管理方案：定期随访（建议每年一次MRI）；对有手术指征的病灶，即使无症状，也可择期手术切除，以预防未来出血和神经功能缺损。

　　如果先证者基因检测为阴性：则直接建议对其亲属进行梯度回波MRI筛查。

　　如果父母均无突变、确认为新生突变：则患者子女需要遗传咨询和检测，父母及非先证者兄弟姐妹风险极低（除罕见的种系嵌合体外）。

　　对多发性海绵状血管瘤患者进行基因检测和亲属筛查，是帮助早期识别高危家庭成员、及时干预、避免因突发出血导致严重神经损伤的重要手段。

参考文献

Helmut Bertalanffy, et al. Clinical impact of CCM mutation detection in familial cavernous angioma

INC国际神经外科专家

　　巴特朗菲教授（Prof. Helmut Bertalanffy）是INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团（WANG）成员、世界神经外科联合会（WFNS）教育与技术委员会前主席，同时也是德国汉诺威国际神经外科研究院血管神经外科主任。巴特朗菲教授擅长领域包括：大脑半球病变、脑干病变、脑血管疾病、脑内深层区胶质瘤、颅颈交界处病变等的肿瘤切除术、神经吻合术以及各种椎管内肿瘤手术。

　　巴特朗菲教授收到过来自欧洲、中东、北非以及日本、中国、韩国、新西兰、南非和智利等40个国家的学术邀请，应邀出席400多场世界各地的学术会议，并在神经外科大会上多次担任特邀发言人，对世界神经外科学科做出重大贡献，尤其在颅底外科和显微外科血管病变的脑脊髓治疗方面建树卓著。