胶质瘤分子病理诊断共识更新：18个关键基因分子诊断（上）

　　胶质瘤分子病理诊断共识更新背景：脑胶质瘤确诊需通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织病理与分子病理整合诊断，明确病理分级及分子亚型。分子标志物对个体化诊疗及预后评估具有重要价值。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，联合放疗、化疗等综合治疗。手术可缓解临床症状、延长生存期，并提供充足标本用于组织病理学与分子病理学诊断。

　　随着病理学发展与检测技术进步（尤其二代测序、DNA甲基化谱等组学技术），胶质瘤遗传背景及发病机制逐步明确。众多分子标志物被证实对胶质瘤分类、分型、分级、预后及治疗具有关键作用。当前诊断指南中具有诊断价值的基因及染色体改变如下：

　　2025年6月，中华医学会病理学分会发布《脑胶质瘤分子病理诊断专家共识》，结合国内外研究进展与实践经验，阐述重要分子指标、诊断流程、技术优劣及检测路径，提出适用于中国临床实践的分子整合诊断流程：

1. IDH1/2 基因突变

　　IDH基因（异柠檬酸脱氢酶基因）编码三羧酸循环关键酶。胶质瘤相关亚型包括IDH1和IDH2，主要见于IDH突变型星形细胞瘤及IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤。IDH1突变集中于第132位精氨酸残基（R132）密码子（CGT），IDH2突变集中于第172位精氨酸残基（R172）密码子（AGG）。

IDH1/2基因突变在胶质瘤中的分布及临床意义

2. 1p/19q共缺失

　　1p/19q共缺失由1号染色体长臂（1q）与19号染色体短臂（19p）不平衡易位形成融合染色体1q/19p所致，导致单条1号染色体短臂（1p）与单条19号染色体长臂（19q）完全缺失。荧光原位杂交（FISH）仅检测到单拷贝1p和19q，故属杂合性缺失（LOH）。

　　1p/19q染色体臂不完全或部分缺失不符合少突胶质细胞瘤诊断标准，但可见于IDH野生型胶质母细胞瘤。存在1p/19q共缺失与IDH突变的少突胶质细胞瘤生长缓慢，对PCV（丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）联合化疗及替莫唑胺更敏感，总生存期显著延长。

3. TERT基因启动子突变

　　端粒酶逆转录酶（TERT）通过催化端粒复制维持细胞增殖。TERT启动子突变（主要为C228T或C250T）可持续激活TERT，赋予肿瘤细胞无限增殖能力。

　　IDH突变型胶质瘤（尤其少突胶质细胞瘤）常伴TERT启动子突变，具辅助诊断价值

　　成人IDH野生型弥漫性胶质瘤若存在TERT启动子突变，应整合诊断为IDH野生型胶质母细胞瘤（CNS WHO 4级），预后不良

4. CDKN2A/2B基因纯合性缺失

　　CDKN2A与CDKN2B（位于9号染色体）均为抑癌基因。CDKN2A编码p14^ARF^和p16^INK4a^蛋白，CDKN2B编码p15^INK4b^蛋白，三者均为细胞周期素依赖激酶（CDK）抑制因子，通过抑制CDK活性阻断G1期进程，抑制细胞增殖。CDKN2A/2B纯合性缺失可致细胞增殖失控。

　　IDH突变且组织学符合2/3级星形细胞瘤者，若存在CDKN2A/B纯合性缺失，整合诊断为CNS WHO 4级IDH突变型星形细胞瘤

　　CDKN2A未缺失是儿童型MAPK通路改变弥漫性低级别胶质瘤的必要诊断标准之一

5. EGFR基因变异

　　EGFR基因（位于7p12）编码跨膜酪氨酸激酶受体。

　　扩增与突变：60% IDH野生型胶质母细胞瘤存在EGFR扩增、突变、重排或剪接变异（扩增最常见）。IDH野生型成人弥漫性胶质瘤若出现EGFR扩增，即使组织学表现为CNS WHO 2-3级且无肾小球样血管增生/假栅栏样坏死，仍整合诊断为IDH野生型胶质母细胞瘤（CNS WHO 4级）

　　EGFRvIII变异：20%-30%胶质母细胞瘤伴EGFR外显子2-7框内缺失，形成EGFRvIII截短蛋白。其胞内酪氨酸激酶结构域通过二聚化及自磷酸化持续激活下游信号，促进增殖

　　弥漫性中线胶质瘤突变：多为20号外显子框内插入/复制（编码胞内激酶域），少数为7号外显子错义突变（如p.A289T/V）

6. BRAF基因变异

　　BRAF编码丝/苏氨酸激酶，介导RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK信号通路。胶质瘤中主要为：

　　BRAF V600E突变：第600位缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替换，见于儿童型弥漫性低级别胶质瘤、节细胞胶质瘤、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤、毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤及上皮样胶质母细胞瘤

　　BRAF融合：7q34串联重复致BRAF-KIAA1549融合，多见于毛细胞型星形细胞瘤，亦见于弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤及局限性星形细胞胶质瘤。罕见融合类型包括BRAF-RNF130、BRAF-CLCN6

7. ATRX基因变异

　　ATRX基因（X连锁α-地中海贫血/智力低下综合征致病基因）编码ATP依赖解旋酶，参与DNA修复、转录调控、端粒稳定及染色质重塑。第五版WHO CNS肿瘤分类中，ATRX状态为胶质瘤分子分型关键标志。

　　变异形式：失活变异（突变/缺失/融合），免疫组化显示肿瘤细胞核蛋白缺失（内皮细胞核阳性为内对照）

分布特征：

　　IDH突变成人弥漫性星形细胞瘤：ATRX失活与TP53突变显著相关

　　少突胶质细胞瘤：ATRX野生型

　　亦见于H3K27变异型弥漫性中线胶质瘤、H3G34突变型弥漫性大脑半球胶质瘤及毛细胞样特征高级别星形细胞瘤

8. H3 K27突变

　　H3K27变异型弥漫性中线胶质瘤（DMG）特征性改变为H3 p.K28M/I（K27M/I）突变，导致组蛋白3第28位赖氨酸残基（K28）三甲基化（me3）障碍，表现为H3K28me3（H3K27me3）广泛缺失。

分子机制：

　　H3.3/H3.2/H3.1 p.K28M（K27M）突变使K28被甲硫氨酸（M）取代，直接阻断甲基化

　　K28M突变蛋白抑制PRC2复合物活性（通过结合EZH2），间接导致H3K28me3缺失

　　致病途径：H3K28me3缺失改变染色质构象，促进癌基因转录/抑制抑癌基因转录

　　罕见变异：H3 p.K28I（K27I）突变（赖氨酸被异亮氨酸取代）具有相似致病机制

9. H3 G34突变

　　H3G34突变型弥漫性大脑半球胶质瘤（H3G34 DHG）为大脑半球弥漫浸润性胶质瘤，特征性改变为H3.3（H3F3A）p.G35(G34)R/V突变（第35位甘氨酸（G）被精氨酸（R）或缬氨酸（V）取代）。

分子机制：

　　阻碍H3.3与SETD2/KDM2A结合

　　影响组蛋白3第37位赖氨酸［H3 p.K37（K36）］甲基化状态

　　阻断H3 p.K37（K36）与MutSα错配修复蛋白相互作用

　　致病途径：共同抑制H3 p.K37（K36）三甲基化（me3），下调H3K37me3（H3K36me3）可上调原癌基因MYCN表达，驱动H3G34 DHG发生