WHO I级良性脑瘤为何反复复发？颅咽管瘤Ki67指数高≠风险高，真正该看什么？

　　颅咽管瘤在病理学分级上属于良性、部分呈囊性表现的鞍区上皮性肿瘤，依据临床特征与组织病理学表现可划分为釉质上皮型与乳头型两类亚型，按照WHO标准被界定为I级病变。该肿瘤在全体人群中约占所有颅内肿瘤的2–5%，在儿童群体中这一比例为5.6–14.1%。全人群发病率估测值为0.5–2/百万/年，平均数值为1.3/百万/年。对于儿童而言，颅咽管瘤是最为常见的良性中枢神经系统肿瘤之一，在所有鞍区及鞍上区肿瘤病例中占比约56%。尽管按照WHO分类体系属于组织病理学意义上的良性肿瘤，但在实际临床工作中，它却被视为一种"部分呈恶性表现"的病变。其侵袭性行为主要体现在以下几个方面：容易对附着结构造成损伤、复发倾向较为显著、呈现侵袭性生长特征，并且与普通人群相比患者的死亡率更高。颅咽管瘤的复发问题，构成了神经外科医生所面对的最棘手挑战之一，其原因在于复发难以预先判断，而且对复发肿瘤进行切除时，发病与死亡的风险均维持在较高水平。通常情况下，次全切除术后的复发率（平均71%）要高于全切除术后的复发率（平均21%），但正如部分研究所揭示的那样，次全切除术后复发率最低可至20%，而全切除术后复发率最高可达50%。大量研究致力于识别颅咽管瘤复发的临床、形态学、超微结构以及免疫组织化学层面的预后因素。在免疫组织化学因素中，被纳入分析范围的包括增殖指数Ki67的应用、p53家族蛋白（p63、p73）的表达以及生长激素受体的存在，此外还有IGF-1受体、生长激素释放激素受体、雌激素受体、孕激素受体和瘦素受体，以及Rosenthal纤维的存在、微血管密度、血管内皮生长因子、维甲酸受体、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶9、IV型胶原、CXCL12/CXCR4、Sonic Hedgehog信号通路、SOX9、CD166、癌基因BRAF/CTNNB1和β-连环蛋白。

颅咽管瘤中的Ki67增殖指数会影响复发吗？

　　Ki67是一种核抗原，在细胞周期中除了G0期以外，其余所有阶段均可表达。所有类型的分裂细胞都会展现出Ki67的表达信号。关于评估增殖指数Ki67免疫表达以预测颅咽管瘤复发或疾病进展的实际价值，目前尚未形成统一结论，已公开发表的数据彼此之间存在矛盾。部分学者主张增殖指数Ki67并非肿瘤复发的预后因素，而Nishi、Izumoto、Haba以及Guadagno等研究人员则得出了相反的结论。不过，有一项研究的结果表明，在复发肿瘤中增殖指数Ki67的数值在统计学意义上显著高于原发肿瘤。

　　方法：该项研究在85份原发性颅咽管瘤标本和11份复发性肿瘤标本中检测了Ki67的表达水平。所有病例均被确诊为釉质上皮型颅咽管瘤。研究对有复发和无复发患者之间、进展与复发患者之间以及原发肿瘤与复发肿瘤之间的Ki67表达值进行了比较分析。

　　结果：在有复发和无复发的肿瘤之间，增殖指数Ki67的数值未发现统计学上的显著差异（中位值分别为2.5%和3%，p = 0.69）。进展组增殖指数Ki67的中位值为1%，复发组为4%；两组之间未观察到统计学显著性（p = 0.067）。原发肿瘤增殖指数Ki67的中位值为3%（范围为0–20%），复发肿瘤为5%（范围为0–14%）。尽管缺乏统计学显著性（p = 0.61），但数据显示复发肿瘤的Ki67值存在高于原发肿瘤的趋势。

　　研究结论：增殖指数Ki67并非颅咽管瘤复发的可靠预后因素。

研究来源：Elżbieta Moszczyńska. et al. Ki67 as a prognostic factor of craniopharyngioma's recurrence in paediatric population. Childs Nerv Syst. 2020 Feb 7;36(7):1461–1469. doi: 10.1007/s00381-020-04519-4

颅咽管瘤复发怎么办？INC国际教授颅咽管瘤咨询实例分享

　　术后一旦发生复发，是否还存在再次手术的机会？颅咽管瘤极易复发，这一点几乎已经成为普遍的共识。即便是全切除之后，仍然存在一定的复发比例，堪称难以摆脱的"顽固性"病变。而次全切除、部分切除即使辅以放化疗，远期的复发仍然难以避免。

　　12岁男孩小老虎（化名）自2016年起被发现生长速度迟缓。2019年初检查时发现视野偏盲但视力尚属正常，随后接受生长激素激发试验，结果显示生长激素不足。在此期间还出现了头痛、呕吐、多饮、多尿等表现。其后，在医院接受了经鼻内镜手术，术后视野略有改善但仍存在双眼颞侧偏盲、视神经萎缩。术后出现全垂体功能低下，伴有尿崩、皮质醇低、IGF-1低、生长激素与性激素低下等情况。此外还伴有贪吃肥胖、体温调节能力差、情绪不稳定、注意力难以集中等下丘脑受损症状……

　　2021年复查时，首次发现一个复发的小病灶。此后3年间，肿瘤持续增大直至达到1.6 cm。

　　当小老虎的父母找到INC巴特朗菲教授进行咨询时，他明确表达了以下观点：复发手术，尤其是颅咽管瘤的二次手术具有高度的特殊性，因为它不同于其他类型的肿瘤，例如胶质瘤或脑膜瘤——那些肿瘤可以实施三次、五次甚至六次手术，且风险与第一次手术大致相当。但对于颅咽管瘤而言，最佳的手术时机是第一次手术，第一次手术与第二次手术之间的风险差距非常悬殊，因为颅咽管瘤是一种会产生某些蛋白质和物质的肿瘤，如果肿瘤侵入大脑周围的脑脊液，就会在血管之间形成极为牢固的粘连。如果说第一次手术的风险是十分之三，那么同一患者第二次手术的风险就是十分之九。因此，若要实施第二次手术，手术指征必须极其明确，并且对术后患者的预期状况要有良好的判断，唯有如此，才能接受可能存在的风险。

总结：颅咽管瘤如何降低复发？

　　颅咽管瘤初次手术实现全切肿瘤可有效降低复发率，并延长复发间隔的时间。肿瘤一旦复发，容易导致内分泌功能障碍、视力下降甚至失明。因此，肿瘤一旦出现复发，应考虑再次手术，力争实现肿瘤的全切除。毋庸置疑，复发肿瘤手术治疗所涉及的并发症发生率和死亡率均高于初次手术，因为在手术过程中蛛网膜界面的定位以及疤痕组织的分离将变得更加困难，然而，当主刀医师具备高超的操作技巧和丰富的临床经验时，这些情况并不妨碍肿瘤的成功切除。必须承认的一点是，部分颅咽管瘤在切除数十年后仍有可能复发，因此，更需要开展长期的随访工作，以便及时发现肿瘤的复发迹象。