脑瘤LITT激光间质热疗进展

　　热疗是一个源自希腊术语υπέρ/ypér的术语，意为“高于”、“更多”或“超过”，θερμός/thermós意为“热”。热疗较常用于描述通过热能传递诱导体温升高的治疗技术。[一,2]极端高温，也称为热消融，指的是局部应用热能导致非常高的组织温度，从而诱发不可逆的损伤。热疗和热消融术已用于治疗多种不同类型的癌症，包括乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、宫颈癌、骨癌、淋巴结转移癌和头颈部肿瘤。

　　在这篇文章中，我们通过讨论相关的临床前和临床数据，回顾了用于治疗脑肿瘤的不同发展的热消融术和高温疗法的文献，这些数据塑造了神经肿瘤学领域高温疗法的现状。我们专注于关于热消融激光间质治疗(LITT)的新兴临床文献和快速增长的关于磁热疗(MHT)和纳米粒子介导的光热治疗(PTT)的文献。较后，我们回顾了利用微波、超声波、射频和光能的其他ht模式的结果数据，以及在临床环境中使用的新型HT设备。

　　对羟色胺的生理反应

　　HT分为全身HT(WHT)、局部HT(RHT)和局部HT(LHT)。[一]WHT或全身热疗(39.5–42°C)会引起全身血管扩张、内分泌和免疫变化。WHT导致VEGF、IL1和IL6表达增加，中性粒细胞产生和中性粒细胞肿瘤浸润。HT应与发热区分开来，因为在HT期间，任何核心体温升高都不会影响下丘脑温度设定点。[四,七]RHT是通过外部加热装置实现的，是指对局部肿瘤及其周围健康组织的加热。RHT的目标是不均匀的温度分布(39–43°C)，并导致与代谢和肿瘤脉管系统改变相关的热依赖性生理变化。与周围正常组织相比，灌注较低的肿瘤组织比健康组织对升高的温度更敏感，这可能是由于肿瘤组织的散热能力降低。此外，与导致靶向肿瘤细胞死亡的健康组织相比，肿瘤间质的低于正常的酸碱度使肿瘤组织对羟色胺更敏感。然而，据我们所知，与潜在的靶向癌症死亡相关的数据尚未报道。对于脑肿瘤的治疗，局部使用HT(LHT)，并且温度升高主要局限于目标病变，而核心体温和周围脑实质的温度基本保持不变。当局部温度升高到40–44℃时，LHT可以显示出抗肿瘤效果。

　　细胞对羟色胺的反应

　　HT可导致细胞内和细胞外的热相关变化，这可能促进细胞坏死和/或凋亡。具体来说，HT导致细胞骨架成分扭曲，细胞膜通透性破坏，细胞内钠水平升高。升高的温度诱导了许多与线粒体损伤一致的线粒体结构改变。高温后的热细胞损伤，可能导致细胞内外酸碱度显著降低，以及与细胞周期和凋亡调节有关的组蛋白、染色质和胞内酶的变性。此外，HT诱导表达水平的改变，伴随着不规则的RNA合成和高尔基体的损伤。HT上调热休克蛋白(HSPs)的表达，热休克蛋白是一个在癌细胞中表达并参与细胞DNA损伤反应的蛋白伴侣家族。值得注意的是，热休克蛋白似乎参与了癌细胞对包括HT在内的疗法的抵抗。然而，它们的具体作用仍有待阐明。

　　羟色胺与化学放射增敏

　　除了直接的细胞损伤，HT还可以通过增强辅助治疗，特别是放疗和化疗，增强抗肿瘤效果。许多实验研究报告了HT、RT和化疗之间的协同作用。HT可以通过增加底物递送和使恶性细胞对化疗更敏感来增强化疗的效果。由于热量可以增加局部脑血流量(rCBF)，破坏血脑屏障(BBB)，促进与化疗结合的载体在肿瘤中的积累，并调节药物载体的分离，因此可以增加化疗基质的局部递送。HT破坏DNA修复机制，破坏ATP结合盒(ABC)转运体，增加细胞内药物代谢，诱导凋亡途径。应用HT时，除了DNA修复破坏外，AKT信号通路也被破坏，导致放射增敏。特别是在HT后，磷酸化的AKT和参与AKT途径的激酶如p70 S6K、RSK1/2和pS6被发现显著降低。

　　羟色胺与免疫调节

　　HT引起先天和适应性免疫反应，这可能增强其治疗效果。研究发现，HT可能增加自然杀伤(NK)和CD8+T细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性。临床前研究表明，继HT之后的免疫治疗可能增强抗肿瘤免疫反应。在转移性肺肿瘤啮齿动物模型中，MHT后检查点抑制剂给药已被证明可增强CD3+T细胞募集和局部肿瘤控制。HT期间中枢神经系统类似免疫参与的可能性点燃了脑瘤研究的一个令人兴奋的新领域。初步临床前数据显示，HT联合检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)可增强抗胶质母细胞瘤(GBM)的抗肿瘤作用。

　　LITT激光间质热疗

　　磁共振成像(MRI)引导下的LITT现已成为某些原发性和转移性脑肿瘤患者手术切除的标准替代方案。尽管有多种治疗方法，但肿瘤还是复发了，放射坏死(RN)是LITT的理想候选。LITT是由Bown等人在20世纪80年代末引入的[56]虽然几年后的1990年首次报道了LITT在神经外科中的应用结果。与激光探针尺寸相关的早期技术限制以及无法监测和控制热输送限制了该技术对患者的适应性。较近的技术进步导致了LITT在神经外科领域的热情复苏。立体定向平台、机器人手臂、神经导航和优化的激光探针已经允许精确定位病灶。此外，热损伤估计(TDE)算法和模型(如阿伦尼乌斯模型)已经成功预测了术前消融的范围。术中磁共振测温已经实现了实时组织损伤可视化，允许精确输送规定的热剂量。目前，LITT是报道较广泛的用于治疗脑肿瘤的热消融模式。

　　LITT可以提供与开放手术相当的生存益处，可能具有较低的手术相关并发症发生率和减少的住院时间。LITT已在清醒状态下实施，无需全身麻醉。[71]可以在组织诊断过程中进行初始立体定向活检。许多研究报告了LITT在诊断和细胞减少中的安全性和有效性。在LITT期间，激光导管探针在图像引导下通过小毛刺孔立体定向插入肿瘤。然后将光能施加到尖端，并在肿瘤内转化为热量，由于周围组织的局部热消融和高温，实现肿瘤细胞死亡。两个较常用的LITT平台包括神经板系统(Monteris Medical，Inc.)和Visualase热疗系统(Medtronic，Inc.)。神经板平台利用一氧化碳2气体冷却激光导管，以温控方式输送激光能量。该平台连接到磁共振成像治疗计划软件，该软件提供实时热数据，以热损伤阈值线的形式显示热能输送的程度。[75]目标体积被加热至相当于43℃至少60分钟，并被视为持续凝固坏死。这个时间段是根据经验数据选择的，经验数据表明，在43℃下暴露10分钟后，组织损伤程度介于暴露2分钟和60分钟之间。根据多种生理因素，该区域内的组织可能会也可能不会发生致命的热变化。其他人报告说，这一地区被认为受到严重破坏。较外面的区域对应于暴露于43°C至少2分钟的组织，被认为没有永久性损伤。Visualase系统利用一个激光导管，该导管连接到一个泵，该泵循环无菌盐水，以防止导管尖端和周围组织过热。与神经板系统类似，Visualase平台连接到MRI软件，通过Arrhenius模型实时显示处理后的热数据。此外，该平台具有基于预先设计的温度限制的自动激光去激活的安全温度控制系统。在浸润性肿瘤的情况下，通过LITT给予的热能诱导组织学变化，该变化可分为3个同心的不同区域，包括坏死消融区的中心区域(1区)和2个周围的高温区，即坏死区周围的肉芽组织区域(2区)和存在活肿瘤细胞的较外区域(3区)。LITT的局限性包括对位于大血管和/或脑脊液(CSF)填充空间附近的肿瘤的非较佳治疗，例如可能充当散热器的脑室或脑池。

　　结论

　　HT是脑肿瘤的一种重要治疗方式，可以与其他治疗方法结合使用。有多种方法可以治疗高血压，包括导管植入、MNPs和其他药物。目前，基于导管的LITT是脑肿瘤患者较常见的热消融方法。LITT是一种强大的微创细胞减灭术替代方案，它依赖于磁共振成像和实时磁共振测温。高温疗法中发展较快的领域是使用MNPs和AMF，它们可以增强高温疗法的效果，同时避免周围大脑中与热相关的损伤。更先进的加热能力更强的MNPs和更好的肿瘤靶向方案将为未来的脑肿瘤治疗提供基础。在欧洲已经进行了早期MNPs的初步MHT临床研究，结果令人鼓舞。热输送与辅助免疫治疗的结合非常有希望，值得进一步研究。需要转化研究和精心设计的临床试验来继续推进HT治疗脑肿瘤的进展。