儿童脑肿瘤整体发病率仍偏高，且是当前儿童癌症相关死亡的首要原因之一。对于部分恶性度高、复发率高或呈播散特征的儿童脑瘤而言，全身化疗落地的一大阻碍在于：诸多化疗药物无法跨越血脑屏障（BBB）——而血脑屏障本就是维持神经元稳态的保护性结构，主要由微血管内皮紧密连接构成。

　　目前借助磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）控制血脑屏障通透性，使治疗药物得以穿越并作用于脑肿瘤，已成为可行路径。INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团（WANG）成员、国际小儿神经外科专家James T. Rutka（鲁特卡）教授早前已成功开展利用该技术治疗DIPG（弥漫内生性脑桥胶质瘤）的临床试验。

　　该技术的操作路径为：在MRgFUS打开血脑屏障前，先经静脉推注微泡；在MRgFUS作用下，脑毛细血管内的微泡发生振荡，暂时性破坏血脑屏障，使全身给药的化疗药物得以在靶向部位穿越。Rutka教授团队已完成利用MRgFUS突破血脑屏障治疗动物模型脑肿瘤的验证，目前正推进以脑瘤患儿为主体的临床试验。

　　这一方法的应用范围已不局限于DIPG，教授团队当前正将该路径拓展至更多脑瘤类型，涵盖髓母细胞瘤、弥漫性中线胶质瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤及低级别胶质瘤等。通过临床试验结果，Rutka教授已证实：MRgFUS是将治疗试剂递送至中枢神经系统肿瘤的一种安全可靠的方法，且无明显神经毒性及并发症。

01 儿童脑瘤的治疗障碍与机会

　　血脑屏障（BBB）的限制性，叠加肿瘤免疫微环境的异质性，是导致儿童脑瘤全身性治疗屡屡受挫的核心原因。血脑屏障属于一种选择性保护机制，调控分子从血液向大脑的输送过程，并维持中枢神经系统稳态；这一保护性设计同时也限制了全身给药的化疗药物向脑内的输送效率。

　　血脑肿瘤屏障则是由肿瘤核心区新生血管及恶性胶质瘤组织共同引发的、通常通透性更高的血脑屏障变异形态。血脑肿瘤屏障内同时存在物理屏障与代谢屏障：微血管内皮细胞之间的紧密连接构成物理屏障，药物外排转运体与内体分选过程构成代谢屏障。血脑肿瘤屏障的微环境由细胞趋化因子、生长因子及蛋白水解酶共同组成，上述组分均有利于肿瘤增殖、侵袭、黏附、血管生成及化疗耐药。因此，血脑肿瘤屏障的结构、功能异质性及微环境，是决定免疫治疗能否落地生效的关键因素。

　　近年来基因组与表观基因组分析的进展，已识别出儿童脑肿瘤（含髓母细胞瘤、室管膜瘤、胶质瘤）中不同的分子亚组，这些肿瘤在分子驱动因子与血脑屏障完整性上各不相同，也直接影响其对治疗的反应。依据上述特征对儿童脑瘤做分型，对新兴免疫疗法的合理递送策略制定至关重要。

　　MRgFUS属于非侵入性方法，可瞬时开放血脑屏障，同时调节肿瘤微环境，且在儿童的临床转化中已获安全性支持。微泡作为超声造影剂的成熟品类，在成人及儿童中均已发展为治疗载体，药代动力学明确、不良副作用极少。血脑屏障开放通过可控、短暂且可逆的路径实现，无明显组织损伤或神经毒性副作用，该策略为靶向儿童肿瘤提供了合适路径，且限制了对发育中大脑的毒性风险。

02 5种常见儿童脑瘤的血脑屏障特征

　　血脑屏障若受损，可能抬高免疫治疗落地难度。肿瘤微环境本身代表一个复杂、免疫抑制的生态系统，儿童与成人脑肿瘤在肿瘤微环境组成及基线效应免疫细胞群上差异明显，这些差异可能受中枢神经系统中年龄依赖性过程的调控。研究人员已开始依据蛋白质组学免疫特征对儿童脑瘤做分类。

　　低级别胶质瘤与高级别胶质瘤的组织学特征为存在巨噬细胞、小胶质细胞及树突状细胞；颅咽管瘤的特征为PD-1与CTLA-4表达；室管膜瘤与髓母细胞瘤的特征为免疫浸润程度偏低。

（1）髓母细胞瘤

　　髓母细胞瘤是最常见的恶性儿童脑肿瘤，约占全部儿童脑肿瘤的15%，含四个亚组：WNT、SHH、第3组、第4组。其中SHH与第4组血脑屏障完整，WNT髓母细胞瘤血脑屏障呈渗漏态，第3组髓母细胞瘤血脑屏障呈轻度破坏态。

　　WNT亚型的渗漏性血脑屏障允许免疫治疗药物全身递送至肿瘤组织，通常伴随生存优势，对MRgFUS介导的血脑屏障开放需求偏低。髓母细胞瘤整体呈促炎细胞因子与T细胞浸润水平偏低的特征，提示存在免疫抑制的肿瘤微环境：SHH与WNT亚型中肿瘤微环境以肿瘤相关巨噬细胞占优势，第3组与第4组则表达更高水平的CD8+ T细胞；尤其SHH亚组较其他亚组表现出更多炎性细胞因子，第4组含高水平淋巴细胞与中性粒细胞浸润，伴高表达CD3+ T细胞。

　　髓母细胞瘤表达的M2样巨噬细胞多于M1样巨噬细胞，T淋巴细胞稀少且PD-L1表达低，上述特征共同驱动肿瘤增殖与侵袭。

（2）弥漫中线胶质瘤（DMG）

　　DMG类别下含弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG），占全部儿童高级别胶质瘤的10%、脑干肿瘤的80%。DIPG血脑屏障完整，且肿瘤微环境呈高度免疫抑制特征，具体表现为M2样肿瘤相关巨噬细胞与M1样肿瘤相关巨噬细胞的表达比值偏高。非炎症性肿瘤微环境体现为：炎性标志物与细胞因子表达偏低、CD3+与CD8+浸润T细胞减少、突变负荷降低及抗原呈递减弱。

（3）室管膜瘤

　　室管膜瘤为第三常见的儿童脑肿瘤，共四个亚型，其中两个位于后颅窝，另两个位于幕上。室管膜瘤整体血脑屏障完整；幕上亚型中血脑屏障状态受损，后颅窝室管膜瘤呈低T细胞肿瘤浸润与低突变负荷，形成免疫抑制的肿瘤微环境，是儿科人群中最常见的室管膜瘤亚型；幕上室管膜瘤通常生存率更高，可实现大体手术全切除，对MRgFUS的需求降低。

（4）颅咽管瘤

　　釉质上皮型颅咽管瘤（ACP）是儿童颅咽管瘤的主要形式，特征为血脑屏障受损，肿瘤微环境中炎性标志物与免疫调节细胞因子（如IL-6、IL-10）升高。颅咽管瘤整体复发率约25%，部分ACP患者该比例会进一步抬高。基因组谱分析数据显示，ACP肿瘤在复发过程中保持稳定，MAPK通路激活是复发的主要驱动因素，ACP肿瘤会促进形成免疫抑制的肿瘤微环境。

（5）低级别胶质瘤（LGG）

　　该类脑瘤中含血脑屏障完整的弥漫性低级别胶质瘤，以及血脑屏障受损的毛细胞星形细胞瘤。毛细胞星形细胞瘤在肿瘤微环境中巨噬细胞浸润程度最高，且M1表型高度活化，炎症程度抬升，对治疗的反应性随之增加；该肿瘤通常呈促炎免疫微环境，存在T淋巴细胞与M1表型。

　　儿科低级别胶质瘤会促进形成中度免疫抑制的肿瘤微环境，PD-L1表达降低、CD8+ T细胞表达偏高、CD163巨噬细胞存在。

03 MRgFUS如何打开血脑屏障

　　MRgFUS背后的生物物理机制涉及微泡振荡、对内皮细胞的机械应力、紧密连接解体及转胞吞作用增加。微泡经静脉推注后，在低强度超声波存在下会发生振荡、膨胀与收缩（即声空化效应），导致血脑屏障暂时性破坏；被吸收的超声能量传递至微泡后引发振荡，从而实现对正常组织最小可观测破坏。作用于内皮细胞壁的应力导致细胞变形，暂时打开血脑屏障——该效应由足以诱导稳定微泡空化的声压引发。

　　暂时性血脑屏障开放的其他分子机制还包括小窝蛋白-1上调，会导致超声处理1小时后血脑屏障通透性增加。MRgFUS与静脉推注微泡这套组合属于非侵入性技术：借助超声换能器经颅骨传输声能波，精确瞄准脑内特定位置；血脑屏障的开放是暂时性的，并允许治疗药物靶向递送至肿瘤区域。

图1：聚焦超声换能器定位于MRI患者床上患者头部上方。（A）微泡与选定免疫疗法同步静脉推注。（B）颅内区域接受超声处理；MRI引导聚焦超声支持实时图像引导与声能波精确靶向。（C）超声处理后，微泡与超声场相互作用。微血管水平上，微泡在超声波存在下振荡，诱导内皮细胞壁机械应力，导致血脑屏障暂时性、局部性破坏。该过程与小窝蛋白-1（血脑屏障通透性关键调节因子）上调及紧密连接蛋白（含闭合蛋白、封闭蛋白-1与-5）下调相关。综上，该过程增加血脑屏障通透性，并在超声处理后数小时内恢复。

　　临床前研究证实，MRgFUS介导的血脑屏障开放显著增强了瘤内化疗药物（如多柔比星、顺铂、依托泊苷）的递送与蓄积，在脑肿瘤模型中转化为疗效改善与最小毒副作用。MRgFUS介导的赫赛汀跨血脑屏障转运也增强了治疗药物递送。重复MRgFUS介导的血脑屏障开放的安全性与有效性同样在临床前研究中得到评估——与单用微泡、单用MRgFUS、MRgFUS+微泡但不加治疗药物三组相比，在脑干中浓缩多柔比星最有效的组合为MRgFUS+微泡+多柔比星。

　　上述研究建立了一套可克服异质性血脑屏障通透性的方法，可抬高瘤内化疗药物浓度、递送大分子药物，在动物模型中实现肿瘤负荷减轻与生存获益提升。

04 MRgFUS的免疫调节作用

　　MRgFUS不仅增强药物递送，还可通过机械与炎症信号通路改变肿瘤微环境。该微环境具备敏感性，MRgFUS治疗后可发生转变，促进从"免疫沙漠"（亦称免疫学"冷"肿瘤）向更具炎性或"热"肿瘤转化。该转变会诱导细胞反应，如肿瘤相关巨噬细胞与小胶质细胞增加，并使微环境对免疫检查点抑制剂产生反应的可能性成为现实。

　　MRgFUS联合免疫检查点抑制剂，或MRgFUS+嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞），是针对特定肿瘤病例的策略，已被证实可发挥不同的生化与机械效应，使肿瘤能从冷免疫环境转为热免疫环境。

　　聚焦超声技术最初为治疗成人开发，2020年才获准用于儿童患者，提示儿童临床研究仍处于早期阶段。儿童脑肿瘤通常表现为免疫学冷的肿瘤微环境，特征为免疫细胞浸润缺乏，因此MRgFUS诱导的免疫调节作用可能与成人肿瘤及临床前模型中观察到的结果存在差异。

　　T细胞浸润差与基线免疫激活弱，常导致对免疫检查点抑制剂的免疫治疗抵抗，此即免疫学冷肿瘤的定义。需针对性治疗策略来促进免疫细胞募集与激活，将上述肿瘤转化为促炎"热状态"——特征为高T细胞浸润、高干扰素-γ信号传导、强效抗肿瘤免疫反应，以及对免疫治疗药物反应性改善。

　　如何将免疫学冷肿瘤转化为免疫学热肿瘤？MRgFUS介导的血脑屏障开放会诱导细胞与组织应激，可能触发炎症及小胶质细胞、巨噬细胞表达增加。临床前模型亦显示促炎细胞因子表达增加，以及通过树突状细胞成熟所证实的抗原呈递增强。

　　大鼠胶质瘤模型的临床前证据在一定程度上支持MRgFUS的免疫调节作用：白介素-12与MRgFUS联合全身给药，以触发针对癌细胞的免疫反应；MRgFUS与IL-12递送组合在肿瘤区域内产生了最显著的CD3+、CD8+及调节性T细胞增加。MRgFUS可用于局部经颅热疗，在实体瘤中证实可增强药物浓度与递送——这种热应激降低了颅外肿瘤的间质液压力，改善纳米颗粒蓄积，并改变血管通透性，从而改造肿瘤微环境。

　　MRgFUS可作为肿瘤微环境的有效调节剂，通过热效应与机械效应刺激免疫相关过程，包括肿瘤抗原与炎症介质释放；上述效应可触发下游生化信号，影响肿瘤相关巨噬细胞与小胶质细胞（二者为肿瘤微环境的关键调节因子）。

　　免疫检查点抑制剂与MRgFUS的组合是一条有前景的策略，可激活免疫系统从而清除肿瘤细胞。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为最常用的癌症免疫疗法，自2014年初研研究以来已显示有效性；使用MRgFUS的目的为在肿瘤组织受限区域内实现均匀的免疫检查点抑制剂分布——闭环MRgFUS通过声发射反馈控制微泡振荡，改善了GL261肿瘤中免疫检查点抑制剂的渗透，并改造了肿瘤免疫微环境。

　　上述发现支持MRgFUS作为针对脑肿瘤的局部免疫佐剂治疗，对免疫细胞组成产生正向影响，并将肿瘤微环境转化为更易对免疫检查点抑制剂产生反应的微环境。MRgFUS可实现空间靶向的治疗递送，从而减少周围组织中的脱靶免疫激活。

　　新兴的免疫调节技术为CAR T细胞疗法：该技术允许依据每个肿瘤及其遗传亚型所对应的抗原表达做靶向。该技术是为应对部分癌症对免疫检查点抑制剂无反应（尤其儿童DMG中）而设计——CAR T细胞被设计为对特定肿瘤抗原作出反应，无需免疫检查点通路抑制，且可独立于肿瘤细胞上的主要组织相容性复合体表达发挥作用，从而直接影响肿瘤。

图2：描述MRgFUS介导的血脑屏障开放联合免疫检查点抑制剂疗法或CAR T细胞疗法后，免疫学冷肿瘤向热肿瘤的转化过程。

　　尽管CAR T细胞在体外被激活并能独立识别肿瘤抗原，但其在肿瘤微环境中可能因髓系群体而耗竭或受抑。免疫效应细胞相关神经毒性综合征是儿童患者CAR T细胞疗法公认的并发症。CAR T细胞疗法的若干局限（含严重毒性、抑制性肿瘤微环境相互作用、向肿瘤部位运输受限及抗原逃逸）均可能限制治疗效果，而MRgFUS有潜力通过增强递送与改造肿瘤微环境来调节上述局限。

　　将特定肿瘤脉管系统与免疫细胞群体纳入治疗分层，是儿科神经肿瘤学中免疫治疗成功的关键决定因素。儿童患者存在若干生理差异，带来独特挑战：包括围术期体温过低风险增加、颅骨更薄及帽状结构、皮下脂肪组织沉积减少；儿童与成人脑肿瘤之间也存在重要的免疫学差异。

　　针对髓母细胞瘤的免疫治疗策略研究显示，PD-1、PD-L1及CTLA-4抗体在临床儿科人群中已取得有效结果，但SHH亚组除外（该亚组在四种亚型中PD-L1表达最高）。CAR T细胞疗法可能代表一种替代策略，因其可绕过抗原呈递的主要组织相容性复合体依赖性，直接靶向肿瘤细胞并增强细胞毒性淋巴细胞表达。

　　DMG（尤其儿科DMG）对免疫检查点抑制剂疗法（含MRgFUS增强递送）几乎或完全无反应，疗效降低的原因包括免疫检查点蛋白缺乏，以及通过小胶质细胞促进作用增加的免疫抑制标志物。

　　室管膜瘤RELA肿瘤PD-L1表达显著高于其他室管膜瘤亚型，提示优先选择免疫检查点抑制剂而非CAR T细胞疗法；ACP中，近期研究支持MRgFUS+免疫检查点抑制剂路径。

　　低级别胶质瘤CD8+ T细胞与T细胞运输水平偏低、PD-L1表达降低，MRgFUS+CAR T细胞可能是合适策略。

下表总结了基于血脑屏障与肿瘤微环境特征及既往研究的常见儿科脑肿瘤建议策略，上述方法高度依赖肿瘤特异性特征，强化了个体化治疗路径的必要性。

05 正在推进的临床试验与未来方向

　　Rutka教授团队开展的临床试验报告了在少数（5名）胶质瘤患者中行MRgFUS血脑屏障开放的安全性与可行性，结果证实：可借助MRgFUS反复且安全地开放血脑屏障，从而实现靶向、短暂的破坏以递送全身推注的化疗药物，且无剂量限制性毒性报告。MRgFUS可抬高曲妥珠单抗（一种化疗药物）的瘤内浓度，该方法可应用于深部脑区（如脑干、颅神经核、小脑），为位于手术困难区域的肿瘤提供非侵入性辅助路径；此外血脑屏障开放耐受性良好，患者无不良副作用。上述结果可作证据：无法手术切除、或因位于大脑特定位置而对标准癌症治疗无反应的脑肿瘤，仍可能受益于MRgFUS血脑屏障开放以递送治疗药物。

　　目前正在推进的MRgFUS临床试验正探索其在增强替莫唑胺与卡铂等化疗药物递送方面的潜力，用于胶质母细胞瘤患者。MRgFUS介导的血脑屏障开放也正被探索用于促进胶质母细胞瘤肿瘤中游离血浆DNA进入血流，从而借助液体活检做诊断与治疗监测。液体活检是用于分析肿瘤病理学的诊断方法（如脑脊液、血液、循环肿瘤DNA与细胞），可实时监测肿瘤分子环境、治疗反应及进展。近期一项研究报告，短暂的MRgFUS介导血脑屏障开放可通过富集循环脑源性生物标志物信号来抬高液体活检的敏感性，提示可依据各自组织学标志物对肿瘤做个体化治疗。

　　值得关注的是，MRgFUS介导的血脑屏障开放是否可推广至越来越多的儿科脑肿瘤，还是应保留给特定肿瘤亚型与患者特异性特征——这将是一件值得追踪的事。部分肿瘤如DMG（DIPG）与髓母细胞瘤SHH亚型通常保留完整血脑屏障，限制了常规化疗路径，需借助MRgFUS增强局部药物递送并改善瘤内分布。

　　MRgFUS不应被视为通用药物递送平台，而应被视为一种调节工具，其应用需依据肿瘤生物学、血管特征及治疗目标做定制。新兴生物材料策略（含抗氧化与免疫调节水凝胶）已证实为调节促炎信号传导与巨噬细胞极化的额外无毒方法；尽管该方向在儿科人群中尚未探索，但可能成为MRgFUS介导免疫治疗递送的补充路径，突显了整合微环境靶向疗法来治疗儿科中枢神经系统肿瘤的机会。

　　借助免疫肿瘤学基因表达检测，近期研究阐明了同一分类内肿瘤的显著异质性（尤其肿瘤微环境组成）——DMG被发现存在广泛T细胞浸润与强PD-L1阳性，提示免疫检查点抑制剂是治疗部分DMG患者的合适选择。Rutka教授团队强调了支持MRgFUS联合免疫检查点抑制剂或CAR T细胞策略的临床前与新兴临床证据，上述方法的选择可能取决于个体而非普遍的肿瘤特征，含血脑屏障完整性与肿瘤微环境的免疫原性特征。