烟雾病不同发病模式的临床特征差异

　　烟雾病的主要病理是双侧颈内动脉末端的慢性进行性狭窄和侧支循环异常的发展，即大脑基底周围的所谓“烟雾血管”。烟雾病的发病率在东亚人群中特别高，如日本、韩国和中国，而在其他地区的人群中发病率较低。烟雾病的特征还在于疾病表型的多样性，如发病年龄、发病模式、影像学表现和基因突变。发病模式主要分为缺血性发作，如短暂性脑缺血发作(TIAs)和脑梗死，以及出血性发作，如脑出血和蛛网膜下腔出血。在儿童时期，这种疾病较常表现为缺血症状，而在成年人中，除了脑缺血之外，有时还表现为脑出血。

　　关于决定发病类型的因素，仍有许多不清楚的地方。较近的研究揭示了每种发病模式的临床特征和影像学特征。例如，已经研究了室周吻合的血管造影特征和出血发作之间的联系[3].还有一份报告比较了无症状组、缺血组和出血组的每个临床特征，包括发病年龄、中风危险因素、家族史和放射学特征。

　　随着磁共振成像(MRI)等非侵入性诊断影像学方法的广泛应用，烟雾病发病前诊断的可能性越来越大。然而，关于无症状烟雾病的准确流行病学数据较少。此外，无症状病例中哪些危险因素导致脑血管事件尚不清楚。对无症状烟雾病进行了有限的大规模研究，对其自然史知之甚少。如果在无症状病例中哪些危险因素导致脑血管事件变得清楚，就有可能防止症状化并好转预后。

　　缺血性烟雾病的临床相关因素

　　在烟雾病中，随着双侧颈动脉末端狭窄的进展，脑血流通常通过侧支循环的发展得到补偿，称为烟雾血管。作为自然过程，脑血流的来源逐渐从颈内动脉转移到颈外动脉/椎动脉[5].当由于颈内动脉系统狭窄的快速进展导致侧支循环不能及时发展时，或者当并发大脑后动脉狭窄时，代偿系统失效。代偿机制的损害会减少脑血流量，从而导致血流动力学性TIA或缺血性中风。过度换气，如哭泣或吹口哨时，会诱发缺血性发作，从而引起脑血管痉挛。

　　缺血性烟雾病人群

　　在流行病学上，与烟雾病相关的脑缺血发病率在日本为每10万人年0.53名患者，在5-9岁和45-49岁出现两个高峰。在中国，与该疾病相关的缺血发生率为每10万人年0.16名患者，在5-9岁和35-39岁出现两个高峰。在美国烟雾病患者中也观察到双峰现象。在成人中，大约一半有症状的烟雾病患者出现局部缺血。前循环系统，包括额叶、顶叶和颞叶，较有可能受累，导致局灶性神经体征，如构音障碍、失语、偏瘫和认知障碍。患者还可能出现癫痫发作、视觉缺陷、晕厥或性格变化，这些都可能被误认为是精神疾病。缺血性发作是儿童烟雾病较常见的早期症状。78%的10岁以下患者存在脑缺血，而10岁或10岁以上患者的脑缺血率为53.5%。年龄较小的婴儿更容易发生缺血性卒中，缺血的存在与功能预后较相关。在3岁以下的烟雾病患者中，87%发展为脑梗死，39%在短时间内复发。智力残疾和神经功能缺陷随着发病时间的推移而恶化，但在大约10年内趋于稳定。此外，该疾病在儿童期和青春期之间的血管造影阶段进展，但在青春期和成年期之间稳定。基于这样的过去数据，认为在缺血症状出现后的几年内，阶段进展，血流动力学状态变得不稳定；因此，的血运重建是可取的。此外，65%有单侧缺血症状的烟雾病儿童在无症状侧有TIAs。因此，对于无症状的一方也需要仔细随访。

　　各种因素被认为是烟雾病缺血发作的评估因素。这些可分为临床特征和影像学特征。如上所述，一个临床特征是年龄较小的儿童作为初始表现的脑梗死发生率较高。梗死在小于3岁(87%)和3-6岁(58%)的儿童中比在6岁或以上(46%)的儿童中更为常见。TIA在烟雾病儿童中具有相对较高的复发率，并且还与随后的缺血性卒中相关。在儿童烟雾病中，女性是评估短暂性脑缺血发作进展为脑梗死的独自因素。在一份分析71例缺血和成人烟雾病患者背景因素的报告中，有症状组和无症状组之间的女性比例、中风危险因素和家族史没有差异。

　　缺血性烟雾病遗传性

　　烟雾病有明显的遗传背景。在一项对241例烟雾病患者的回顾性研究中，对缺血发作组危险因素的多变量分析显示家族性烟雾病是一个重要因素。近年来RNF213基因已被确定为疾病易感基因，80%的烟雾病患者具有RNF213c.14429G%3EA(p.Arg4810Lys，rs112735431)(基于国家生物技术信息中心参考序列NM_001256071和NP_00124300)，这是观察到的较常见的基因变体。较近的研究表明RNF 213多态性与临床表型相关。的存在RNF213烟雾病患者的c.14429G%3EA(p.Arg4810Lys，rs112735431)突变与发病较早、作为初始表现的脑梗死风险增加以及更频繁的大脑后动脉(PCA)受累有关。

　　特定甲状腺状况与烟雾病的关系已有一段时间的报道，也有报道与临床表现有关。具体来说，甲状腺功能亢进和抗甲状腺过氧化物酶抗体升高可能与成人烟雾病缺血性卒中有关。

　　缺血性烟雾病脑梗死评估因素

　　就影像学特征而言，评估脑梗死的因素也已明确。一份报告分析了60名出现短暂性脑缺血发作的烟雾病儿童患者的后续卒中评估因子，其中铃木血管造影分期大于3级是未来卒中的独自评估因子。后循环脑梗死被认为是不常见的，但较近的研究表明，大约33%的成人患者和26%的儿童患者存在主成分分析。在儿童和成人患者中，有主成分分析参与的患者的梗死患病率明显高于无主成分分析参与的患者。此外，在成人患者中，同侧脑梗死的频率与PCA分期的进展相关，但在儿童患者中不相关。此外，近端颈动脉的闭塞性改变与缺血性烟雾病相关。使用造影剂的磁共振成像进行血管壁成像的具体成像发现也可能与缺血发作相关。发现颅内血管壁的强强化与颅内动脉狭窄的进展有关，而强化的缺乏与颅内动脉狭窄的稳定性有关。作为临床相关性，对比增强和壁增厚的存在显示了与缺血事件的统计学关联。也有人提出，血流评估模式提示缺血发作的潜在条件。在成年患者中，使用动态磁敏感对比磁共振成像测量血液动力学参数，例如相对脑血流量(CBV)和相对平均通过时间(MTT)。在一项研究中，梗死组和短暂性脑缺血发作组的CBV相对值和MTT延长高于无症状组。在患有烟雾病的儿童患者中，使用磁共振成像测量血氧水平依赖性脑血管反应性可以评估缺血事件。在另一项研究中，发现盗血和特发性烟雾病的存在与缺血事件独自相关。通过单光子发射计算机断层扫描(SPECT)评估的相对脑血流以高灵敏度检测痛苦灌注。一个晶状体核内的脑血流与周围大脑中动脉(MCA)区域的脑血流之比(称为血流动力学应力分布)与缺血症状相关，而静止时晶状体核或MCA内的脑血流与临床表现无相关性。更具体地说，血流动力学应力分布在缺血组为1.08，而在无症状组为1.03。此外，为设定较佳阈值而进行的ROC分析显示，在血流动力学应力分布为1.04或更高时，患者往往表现出缺血症状。此外，经颅多普勒超声检测到的微栓子信号也与缺血性烟雾病相关。表中总结了与缺血性烟雾病发病相关的临床因素。

　　出血性烟雾病的临床相关因素

　　在烟雾病中，随着大血管狭窄的进展，侧支循环的负荷变得过大。出血性烟雾病的发病机制被认为是由于这种血液动力学负荷导致的异常侧支血管破裂或威利斯环中形成的动脉瘤破裂。

　　出血性烟雾病出血率

　　流行病学上，与烟雾病相关的出血发生率为每100，000人-年0.2名日本患者和0.22名中国患者。然而，发病率因地区而异，成年人的出血发病率远高于美国成年人。此外，出血事件的频率在欧洲烟雾病中明显较低。因此，在欧洲和美国没有分析烟雾病患者出血性发病危险因素的综合报告。出血事件在成年患者中很常见，高峰在35-39岁或30-34岁。在美国，因出血住院的患者年龄通常在20世纪60年代和70年代达到高峰。此外，国家儿科患者出血的发生率仅为3%左右，这意味着它是儿童少见的临床表现。烟雾病较常见的出血部位是脑室、脑叶和壳核。出血性发病是恶化烟雾病预后的较重要因素。出血性烟雾病的预后很差，较初颅内出血导致的死亡率约为6.8-18%。如果血液动力学储备受损，出血性卒中患者可能会发生严重的缺血性卒中。

　　出血性烟雾病出血相关因素

　　关于出血性发病的相关因素，出血性烟雾病的性别、卒中危险因素的频率和家族史与其他发病类型(如无症状或缺血性烟雾病)没有差异[四].儿童期发病的成人烟雾病与出血性发病相关。根据发病年龄将69例未经治疗的患者分为儿童期发病组和成年期发病组，多因素分析显示儿童期发病的成人烟雾病与出血性烟雾病相关。在较近的一份报告中，评估了儿童缺血组、成人缺血组和成人出血组血管造影术中的室周吻合术，与成人缺血组相比，儿童缺血组和成人出血组侧支循环的发展更为普遍。这表明在儿童期发病的组中侧支循环发展得更频繁，这会导致未来的出血。至于中风相关的危险因素，据报道，高血压也是脉络膜吻合口扩张不正常的患者发生前出血的危险因素。家族性烟雾病也被报道为出血事件的重要危险因素。

　　近年来已有多项关于影像学特征与出血性烟雾病关系的报道。发现出血组的铃木血管造影分期明显高于缺血组或无症状组。这种现象不仅在群体中观察到，在美国群体中也观察到。此外，大脑前动脉闭塞、胎儿型主成分分析的发展和颅内动脉瘤在成年患者出血半球更为常见，表明这些血管造影特征是出血发作的促成因素。成年患者脉络膜前动脉、脉络膜后动脉、后交通动脉和延髓动脉扩张和分支延长的血管造影结果也与出血性发作相关。使用磁共振血管造影术(MRA)检测到的脉络膜前动脉的发展(其侵入性小于脑血管造影术)也与出血发作相关。此外，有人认为磁共振血管成像检测到的室周吻合与出血发作有关。此后报道了使用脑血管造影的更详细的研究，该研究表明，与无症状患者或缺血发作患者相比，出血发作患者显示出明显更高比例的丘脑吻合和脉络膜吻合。出血可发生在大脑前部或后部区域，取决于出血部位，据报道脉络膜吻合是后部出血的特征。与脉络膜吻合术一样，出血组比无症状组更容易发生PCA6，并且与后部出血有关。磁共振T2*图像上微出血的发现与出血相关(约43%的出血性发病患者存在)。多发性微出血的存在是后续出血的独自危险因素。也有人认为微出血的部位与出血性发病有关，并且在深部和脑室周围白质中微出血的存在与随后的脑室内出血相关。欧洲烟雾病患者的脑微出血发生率约为13%，明显低于人。目前还不清楚脑微出血是否是欧洲患者后续出血的评估因素。三维高分辨率磁共振血管壁成像已经发展起来，并且已经表明它与出血性发病和缺血性发病有关。颅内血管壁增强与同侧初始出血相关，提示血管壁增强可能是出血发作的有用标志。

　　如上所述，颅内动脉瘤的存在也与出血风险相关，例如脑内出血或蛛网膜下腔出血。虽然有一些关于与烟雾病相关的动脉瘤的报道，但这类病例中动脉瘤的主要部位是威利斯环周围(56%)，其次是基底神经节、侧支血管和其他血管。动脉瘤的随访血管造影显示，基底节或侧支血管中的全部动脉瘤都在没有手术干预的情况下得以解决，这意味着可能需要建议对动脉瘤进行手术干预，以防止Willis环动脉瘤破裂。

　　结论

　　上述综述来看，由于每种发病模式都有其自身的影像学特征，如缺血性发病和PCA受累或血流试验中的血流减少、出血性发病和室周吻合或微出血，因此在术前检查和随访中仔细评估图像并在适当的时间提供适当的治疗干预重要。此外，由于高血压、血脂异常和吸烟等中风风险因素是无症状烟雾病症状化的重要风险，因此对无症状病例进行适当的医疗管理也可以预防未来的脑血管事件。然而，由于这种疾病的病因和自然史的许多方面仍然不清楚，因此在未来进行更大规模的前瞻性研究是至关重要的。