胶质瘤会遗传吗？胶质瘤的遗传因素有哪些？

　　多数成人脑肿瘤的诱因尚不明确，虽然胶质瘤的发生和部分基因有关，但大部分胶质瘤不具有遗传倾向，然而研究发现有一些少见的遗传性综合征或许会增加一个人患脑肿瘤的风险。目前研究显示，大约1%-5%的脑肿瘤由遗传综合征导致，这类遗传综合征可使神经系统肿瘤的风险增加。其中部分肿瘤与神经纤维瘤病和几种其他遗传性综合征相关，这些综合征包括1型神经纤维瘤病(NF1)、2型神经纤维瘤病(NF2)、von Hippel-Lindau综合征、Li-Fraumeni综合征(LFS)、家族性腺瘤性息肉病(FAP)和基底细胞痣综合征。

　　1型神经纤维瘤病NF1

　　1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis,NF1)的发生率为1/3000，与17号染色体上的基因有关。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白质可通过激活Ras蛋白的GTP水解作用而限制细胞增殖。可出现多发性神经纤维瘤，某些可恶变为神经纤维肉瘤。

　　高达5%-10%的NF1患者可出现其他恶性肿瘤，包括其他恶性神经鞘膜肿瘤(如恶性神经鞘瘤)和星形细胞瘤。星形细胞瘤通常为低级别，常具有毛细胞型组织学表现。这些病变好发于视神经通路、下丘脑和小脑。

　　目前有人提出，NF1中的恶性变性反映了二次打击假说：即一个等位基因在生殖系中呈组成性失活，而另一个等位基因发生体细胞失活(二次打击)。动物模型的结果与该假说一致，但表明二次打击可以是p53基因中的突变。

　　2型神经纤维瘤病

　　2型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 2,NF2)是一种常染色体显性疾病，使患者易发生多种肿瘤性病变。该病由NF2基因突变导致，这种基因是22号染色体上的肿瘤控制基因，可编码一种叫做merlin或schwannomin的膜细胞骨架蛋白，而这种蛋白会参与肌动蛋白-细胞骨架的组成。其他修饰基因也可能与NF2有关。

　　具有诊断意义的发现是双侧前庭神经鞘瘤(听神经瘤)，前庭神经鞘瘤可见于90%-95%的NF2患者，通常在30岁前发生。

　　也可见其他类型的脑肿瘤，其中较常见的是脑膜瘤。大约半数的NF2患者有脑膜瘤，且常存在多发性脑膜瘤。脑膜瘤的发病率随年龄的增长而增加，终生风险可能高达75。与散发性脑膜瘤患者相比，NF2患者往往在更小的年龄发生脑膜瘤，且脑膜瘤更常呈非典型性或间变性。

　　3.Von Hippel-Lindau综合征

　　von Hippel-Lindau综合征是一种常染色体显性疾病，与血管母细胞瘤、胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤、肾肿瘤和嗜铬细胞瘤有关。该基因位于染色体3p25，在正常情况下是肿瘤控制基因。

　　4.Li-Fraumeni综合征

　　Li-Fraumeni综合征(Li-Fraumeni syndrome,LFS)是常染色体显性遗传病，通常与肿瘤蛋白53(tumor protein 53,TP53)基因种系突变相关。

　　LFS的主要特征是在45岁前发生肉瘤、乳腺癌、白血病、肾上腺皮质癌和脑肿瘤。多种脑肿瘤可见于LFS，较常见的是婴儿中的脉络丛肿瘤，儿童中的髓母细胞瘤，以及年轻成人中的星形细胞瘤。需要注意，即使没有其他癌症或阳性家族史，很大一部分脉络丛癌也与TP53种系突变相关。

　　除LFS标准包含的脉络丛癌之外，还未明确对脑肿瘤患者进行TP53种系检测的。一些专家提出，存在其他几种脑肿瘤时，应考虑进行种系检测，因为研究结果表明，在特定组织学和分子亚组中，种系TP53突变的发生率很高，这独自于其他肿瘤的个人史和家族史。这些包括：

　　●免疫组化显示肿瘤存在突变型p53的儿童较低级别脉络丛肿瘤。

　　●儿童音猬因子型髓母细胞瘤–大规模测序工作发现，20%(13/63)的5-16岁儿童音猬因子(sonic hedgehog,SHH)型髓母细胞瘤以及8%(13/170)的全部儿童SHH型髓母细胞瘤存在种系TP53突变[117]。对儿童SHH型髓母细胞瘤应考虑进行基因检测(表1)。

　　●伴少见异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)R132C突变的星形细胞瘤–在LFS家族中发现种系TP53突变与少见的异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase type 1,IDH1)突变(R132C)密切相关[118]，在癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中发现2例兼有种系TP53突变和IDH1 R132C突变的患者[119]，这表明可以存在此突变的患者进行种系TP53检测。

　　家族性腺瘤性息肉病

　　家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)是常染色体显性遗传病，由5号染色体上的腺瘤性结肠息肉病基因突变导致。大多数FAP相关脑肿瘤为髓母细胞瘤，但也报道过胶质瘤。

　　错配修复缺陷

　　遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的特征是DNA核苷酸错配修复相关的某种酶基因发生单个种系突变。这些患者易发生高级别胶质瘤和其他实体瘤(表2)。

　　MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等错配修复基因的双等位基因突变可导致组成性错配修复缺陷(constitutional mismatch repair-deficiency,CMMR-D)综合征。CMMR-D患者在儿童期晚期可能发生脑肿瘤(主要是胶质母细胞瘤)，并且可能具有NF1样表型，表现为咖啡牛奶斑和腋下雀斑。

　　CMMR-D相关的胶质母细胞瘤和其他肿瘤比散发性肿瘤的突变负荷要高，这预示着免疫检查点控制剂治疗可能合适，并且至少有一份病例报告称，2例CMMR-D相关的复发性胶质母细胞瘤患儿使用纳武利尤单抗效果良好。

　　基底细胞痣综合征—基底细胞痣综合征又称Gorlin综合征或痣样基底细胞癌综合征，这类患者发生髓母细胞瘤的风险增加。该综合征由patched 1(PTCH1)基因种系突变导致，该基因是一种肿瘤控制基因。

　　家族性胶质瘤

　　上述遗传性综合征仅解释了一部分家族聚集性胶质瘤病例,而在没有任一种已被识别的遗传综合征的家族中，关于导致其对胶质瘤明显易感的潜在遗传学因素我们仍知之甚少。共同的环境暴露也可能导致了某些家族的风险。

　　一项瑞典的人群研究纳入了在8年间确诊的297例星形细胞瘤患者的2141例一级亲属，发现5%存在胶质瘤的家族性聚集,分离分析纳入了14个家族，每个家族有至少2例受累一级亲属，结果显示65%(9个家族)存在常染色体隐性遗传模式，而仅21%(3个家族)疑似为常染色体显性遗传模式。

　　一项多国研究纳入了376个家族(每个家族至少有2例确诊的胶质瘤患者)，多数家族(83%)有2例胶质瘤患者，其中57%为一级亲属，32%为二级亲属。家族性病例的年龄、性别和级别分布类似于文献中的散发性病例。大量家族中有连续两代的2例胶质瘤病例，提示这是一种外显率很低的常染色体显性遗传模式，但确切的遗传模式尚不确定。

　　大范围的基因测序工作可能会在某些这些家族中识别出病因性的生殖系突变。例如，一项研究对55个胶质瘤家族中的90例患者进行了全外显子组测序，发现3个主要为少突胶质细胞瘤的家族存在改变蛋白质的端粒保护1(POT1)基因变异。POT1编码shelterin复合体的一种成分，该复合体参与端粒维持并可对DNA损伤做出反应。两个较大的家族中证实了存在不完全外显，大约一半已知携带突变基因的个体发生了胶质瘤。这些家族中的其他癌症包括肺癌(n=3)、白血病(1例)、结肠癌(1例)和肾癌(1例)。家族性黑素瘤中也报道过少见的POT1功能丧失性突变。

　　遗传易感性

　　数项全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)评估了脑肿瘤风险，并识别出了与胶质瘤相关的遗传多态性，包括TERT、CCDC26、CDKN2A/CDKN2B、RTEL1、PHLDB1和EGFR。一篇大型meta分析识别出了13个新的胶质瘤易感位点，虽然某些易感位点是全部胶质瘤亚型所共有(如，TP53)，但另一些位点则仅见于胶质母细胞瘤(如，EGFR)或非胶质母细胞瘤(如，PHLDB1)胶质瘤。已识别出的脑膜瘤易感位点有2个，即10q12.31和11p15.5。

　　采用候选基因方法也识别出了值得关注的遗传多态性。例如，涉及致癌物代谢、DNA修复、炎症/变态反应和其他免疫应答的基因变异可能会增加脑肿瘤风险。总体而言，虽然这些基因变异还不具备足够强的关联性来筛查高危人群，但这为认识致癌途径开辟了新思路。