基于纳米载体的药物联合治疗胶质母细胞瘤

　　多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种IV级恶性胶质瘤，患者预后差。目前，没有治疗选择，诊断为多形性胶质母细胞瘤的患者5年生存率仍然低于6%。在诊断后，标准的治疗包括较大限度的手术切除，接着是放疗和同时进行替莫唑胺(TMZ)化疗。由于胶质母细胞瘤只在患者出现症状时才被诊断出来，这时高度侵袭性的肿瘤细胞浸润到控制感觉、行动和语言的大脑关键功能区域，因此无法完成手术切除。

　　尽管外科影像技术的不断发展使得手术切除范围越来越广，但始终需要在切除肿瘤组织的同时维持脑功能和保护患者的生活质量之间取得平衡。中位生存期为12.1个月，可以通过增加局部照射获得。然而，辐射与认知障碍、DNA损伤和其他严重的全身副作用相关。抗血管生成药物贝伐珠单抗(bevacizumab)已获美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗复发性GBM。新诊断的胶质母细胞瘤合并化疗加用贝伐珠单抗可延长无进展生存期(PFS)，但未能显示总生存期(OS)在III期试验中获益。Optune是一种可以产生低强度和交替肿瘤治疗电场的设备，也获得了FDA的批准。2015年FDA批准了联合TMZ治疗新诊断的胶质母细胞瘤。

　　尽管有这些多学科的治疗，大多数患者仍在诊断后1 - 2年内出现肿瘤复发。然后，患者可能会接受反复切除、不同的化疗、贝伐珠单抗治疗或额外的放疗。不幸的是，很少有证据表明这些治疗可以延长存活时间。因此，对于胶质母细胞瘤患者未得到满足的医疗需求，与胶质母细胞瘤的斗争远未结束。本文着重介绍基于纳米载体的药物联合治疗胶质母细胞瘤。

　　基于纳米载体的胶质母细胞瘤联合治疗

　　临床前和临床研究表明，多种因素可能会影响治疗(联合)的疗效，导致令人失望的临床结果。对于胶质母细胞瘤，血脑屏障似乎是主要的不和谐因素。近年来，纳米材料因其具有克服这些障碍、掩盖活性化合物的不良特性和/或提高活性化合物的合适性的潜力而受到人们的关注。据估计，由于血脑屏障的存在，全切的大分子和大概率的小分子无法充分到达大脑以达到治疗水平。封装这些分子的纳米粒子(NPs)可以被定制，以使它们的合适载荷能够特定地输送到大脑，或便于穿过血脑屏障，从而使封装药物用于以前无法到达的肿瘤，如胶质母细胞瘤。

　　根据材料的不同，纳米制剂可以负载亲水和疏水药物，确定药物的持续释放，并提高药物在循环中的半衰期。例如，TMZ的半衰期被壳聚糖基纳米颗粒包裹后提高到13.4 h，而游离药物的半衰期为1.8 h。好转化合物的溶解度、稳定性和降低系统毒性是设计此类制剂的主要目标。FDA批准的几种纳米制剂(如Abraxane、Doxil、DaunoXome)主要减少母体化合物的毒性，从而提高其治疗指标。小干扰rna (siRNA)显示了较大的治疗前景，但由于稳定性和传递问题，其临床相关性令人失望。目前FDA批准的siRNA治疗药物是Patisiran，它基于一种脂质纳米粒子配方，可以提高siRNA的稳定性。

　　自从一个基于纳米粒子的癌症治疗被FDA批准以来，已经过去了20年，现在正在进行的临床试验越来越多，包括许多胶质母细胞瘤。基于聚合物(胶束、树枝状大分子)、无机材料(铁、硅、金)和/或脂质(脂质体、固体脂质纳米载体)的各种系统已被研究用于向大脑输送药物。治疗药物可通过包埋、共价连接或表面吸附的方式负载于这些颗粒中。根据给药系统的设计，药物可以被动或主动靶向肿瘤发挥作用。

　　总结

　　胶质母细胞瘤是一种复杂的癌症，涉及多种复杂的分子途径、基因突变和肿瘤微环境。在这里，我们描述了目前基于纳米药物的联合治疗策略。随着人们对胶质母细胞瘤分子通路的认识不断加深，将会开发出越来越智能化的药物组合策略。纳米载体将被设计用于好转输送，并允许靶向肿瘤微环境中的不同途径。未来的方法将利用不同的纳米载体组合，较有希望的是免疫治疗和纳米otheranostics，以提高胶质母细胞瘤的治疗效益。随着研究人员的广泛知识和努力，基于纳米载体的联合疗法正在拓展胶质母细胞瘤治疗的成功之路。

　　INC旗下国际神经外科顾问团（WANG）的专家成员、国际神经外科学院前主席James T. Rutka教授的实验室在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就，并在Sunnybrook健康科学中心和多伦多大学生物材料和生物医学工程研究所的合作下，正在设计一种基于纳米颗粒的输送系统，作为治疗胶质瘤的一种新方法。

　　相关参考资料来源：Doi：10.7150/thno.38147