低级别胶质瘤的免疫学

　　低级别胶质瘤(LGGs)含有异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变，预后比高级别胶质瘤好;尽管如此，它们仍然无法治愈，并对患者的生活质量产生重大负面影响。尽管免疫疗法是治疗LGGs患者的一种新途径，但尚未取得成功。准确地选择和评估免疫疗法需要详细了解LGG肿瘤免疫学和潜在的肿瘤免疫表型。越来越多的文献表明，LGG的免疫功能与高级别胶质瘤明显不同，因此特别强调了研究LGG免疫功能的重要性。

 

　　低级别胶质瘤(LGGs)是一种生长缓慢的胶质瘤，具有恶性转化的潜力。其发病率在30岁和40岁的患者中较高，肿瘤和治疗都能显著影响患者的生活质量。癫痫是大多数患者较常见的症状，尽管头痛和局灶性神经功能障碍也经常出现。事实上，LGGs更常出现在大脑的高功能区域，其中脑岛和补充运动区是两个较常受影响的位置。LGGs的标准护理包括手术干预，其目标是提供较大限度的安全切除和获得足够的组织进行详细的分子和遗传特征随着LGGs的分子亚型和它们的独特特征得到更好的定义，这一点变得越来越重要

 

　　在2021年世卫组织较新指南中，较明显的是分子和遗传特征对LGGs的效用，该指南更加强调分子诊断这些更新的胶质瘤指南特别关注异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)和IDH2基因的突变，这些基因与患者预后的显著改善有关。因此，根据定义，成人LGG现在是IDH突变体，包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤(也存在1p/19q共缺失)。这部分是由于idh野生型和idh突变型胶质瘤患者的自然史和预后的差异所致

 

　　在过去的十年中，很少有有效的胶质瘤新治疗策略被开发出来。以免疫系统对抗肿瘤细胞为目标的免疫疗法，在其他类型的癌症中已经取得了成功，是胶质瘤的主要研究领域，尽管主要针对高级别胶质瘤(HGGs)。正在研究的针对胶质瘤的免疫疗法包括嵌合抗原受体(CAR)T细胞、系统递送检查点抑制剂(CPIs)、溶瘤病毒疗法、其他病毒基因疗法和癌症疫苗，所有这些疗法都有独特的局限性尽管以前被认为是免疫特权，但在较近的研究中，大脑被强调是免疫系统可访问的，这表明免疫疗法可能有望治疗中枢神经系统肿瘤，包括胶质母细胞瘤。尽管在HGGs中免疫疗法的初步试验取得了有限的成功，但支持LGGs中不同免疫的文献，以及改变免疫环境是一个渐进过程的假设，可能对LGGs比HGGs更有效，这导致了对LGGs的免疫疗法的兴奋。在这篇综述中，我们总结了LGG患者的免疫表型，以及这可能如何影响LGG的免疫治疗，以及LGG免疫学的挑战和未来的方向。

 

　　各种中枢神经系统肿瘤，特别是idh突变型和idh野生型胶质瘤之间t细胞间室差异的生物学基础是一个活跃的研究领域。Chongsathidkiet等人发现，在多种颅内小鼠肿瘤模型中，包括胶质瘤和转移瘤在内的骨髓中分离T细胞时，T细胞表面的S1P1缺失是肿瘤造成的，提示脑肿瘤的一种常见免疫抑制途径22然而，Kohanbash等人试图研究IDH突变在形成肿瘤微环境中的具体作用，以进一步了解IDH突变型和IDH野生型胶质瘤的独特免疫表型23使用癌症基因组图谱(TCGA)，作者发现idh突变型肿瘤与idh野生型肿瘤相比，T细胞淋巴细胞相关基因和CXCL10的表达减少，CXCL10与CD8 T细胞运输进入脑肿瘤部位有关。然后，他们将突变体IDH1或突变体IDH的下游代谢产物，肿瘤代谢产物r-2-羟基戊二酸(2HG)引入同基因小鼠胶质瘤模型。2HG的表达或突变IDH1的表达使CXCL10水平下降，其次是STAT1(CXCL10调节剂)的产量下降;这也与植入肿瘤中t细胞浸润减少有关。较后，突变体IDH1的抑制剂IDH-C35逆转了突变体肿瘤中的免疫表型，并提高了疫苗免疫治疗的有效性这些发现表明突变的IDH1在塑造这些肿瘤中看到的较终免疫表型中产生2HG。有趣的是，突变的IDH似乎对CD4 T细胞水平没有那么强的影响，尽管先前的研究已经证明CD4 T细胞实际上能够产生针对R123H IDH突变的免疫应答

 

　　髓细胞室

 

　　虽然T细胞在产生强大的抗肿瘤免疫反应方面发挥着不可否认的作用，但也应该对肿瘤免疫表型的髓系室给予重要的考虑。髓细胞相对于T细胞在免疫细胞室中所占的比例要大得多，在支持或阻碍抗肿瘤免疫反应方面可以发挥一系列作用，髓细胞浸润的差异可以对免疫治疗的疗效产生重要影响(图1)。肿瘤微环境中髓细胞的关键类别包括树突状细胞、中性粒细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs;包括单核细胞来源的巨噬细胞(MDMs)和小胶质细胞)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)。26-28事实上，TAMs包括大多数idh突变型和idh野生型肿瘤，其数量明显超过包括T细胞在内的其他免疫细胞类型。19,20有趣的是，idh突变型和野生型肿瘤间TAM的主导类型不同，idh突变型TAM主要由小胶质细胞和idh野生型肿瘤(以及脑转移)组成，主要与MDMs相关。在idh野生型肿瘤和脑转移瘤中存在的小胶质细胞似乎比在idh突变型肿瘤中发现的小胶质细胞更具有激活表型，这是由CD14和CD64基因的差异和细胞形态决定的20在LGGs中，Müller等人证实，相对于星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤中的浸润性小胶质细胞明显减少;MDM浸润程度较高的LGGs也显著降低了生存率Venteicher等人也注意到idh突变星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中小胶质细胞和MDM细胞的差异。30在他们的研究中，星形细胞瘤也表现出随着肿瘤级别的增加，MDM细胞增加，这与内皮特异性基因表达的增加相对应。MDMs与内皮基因之间的联系可能是由于MDMs从体循环进入肿瘤微环境的途径增加。同样重要的是要注意肿瘤浸润MDMs位于光谱上;Venteicher等人注意到胶质瘤微环境中的MDMs表达的巨噬细胞特异性基因比脑转移瘤中发现的要少，这表明巨噬细胞处于一系列状态，而不是明确定义和限定的细胞状态由于在肿瘤微环境中很难将MDSC与其他髓系亚型区分开来，关于LGGs中MDSC浸润的数据缺乏;在迄今为止的研究中，它们可能被标记为MDMs或中性粒细胞(取决于它们是粒细胞还是单核细胞)。

 

　　结论

 

　　尽管生长缓慢，但低级别胶质瘤会导致严重的发病率和死亡率。它们在一定程度上是由突变IDH的存在所定义的，与IDH野生型肿瘤相比，突变IDH可能以多种方式改变其基础生物学。较近的研究使用新的多面免疫谱分析方法显著增加了我们对LGGs的了解，与idh野生型HGGs和脑转移相比，LGGs具有独特的免疫抑制的肿瘤免疫微环境;LGGs已被证明可以减少t细胞浸润和髓系细胞浸润，并具有抗原呈递的潜力。较初的研究已经证明了突变体IDH及其副产物2HG在介导这种独特的免疫表型中的重要性，但缺乏对相关分子途径的完整了解。因此，为了更好地了解LGG免疫微环境、潜在的生物学途径以及对免疫治疗的意义，需要进行重要的研究。

 

　　LGG研究中有许多领域值得进一步调查和发展。一个这样的改进领域将允许免疫学和LGGs患者的免疫治疗领域的未来发展，即产生临床前细胞系，这是人类LGG肿瘤更好的仿生模型。目前，大多数小鼠胶质瘤模型是为了再现胶质母细胞瘤而不是LGGs。事实上，研究IDH突变如何影响免疫微环境的研究主要是在小鼠胶质母细胞瘤模型中进行的。将IDH突变引入小鼠胶质母细胞瘤细胞系可能不能准确模拟人类LGGs的肿瘤发生和病理，因为肿瘤侵袭和血脑屏障的破坏存在显著差异，这可能会影响免疫谱。研究LGGs的免疫治疗的另一个困难是与这些肿瘤相关的患者生存时间更长且变化不定，这使得临床试验在后勤方面具有挑战性，与胶质母细胞瘤试验相比成本更高。较后，神经胶质瘤对免疫系统的全系统影响在HGGs中比在LGGs中更容易定义。尽管我们之前在LGGs患者中进行的疫苗试验表明，与HGGs患者或胶质瘤儿童患者相比，这些患者对肽疫苗具有更好的免疫应答，但还需要进一步了解LGGs如何影响系统免疫。目前尚不清楚LGGs是否会导致类似于HGGs的t细胞隔离。这一点尤其重要，因为LGGs患者可能长期使用替莫唑胺治疗，这也可能导致全身免疫抑制，并可能干扰某些免疫治疗。