针对神经胶质瘤的新兴靶向疗法

　　神经胶质瘤是成人中较常见的恶性原发性脑肿瘤。尽管通过外科手术，放射疗法和化学疗法进行了积极的治疗，但这些肿瘤是无法治愈的并且总是复发。近年来，这些肿瘤的分子特征已加深了我们对神经胶质瘤发生的理解，并提供了一系列可以特异性靶向的途径。涵盖的领域：将讨论在神经胶质瘤中发现的较常见的信号传导通路失调，以及这些破坏通路的生物学重要性以及每种通路如何促进肿瘤发展。我们对这些途径的知识与IV级神经胶质瘤/胶质母细胞瘤较相关，但我们还将讨论低度神经胶质瘤的基因组分类。

　　此外，将对已通过早期临床试验的针对单一途径的药物进行评估，随后将对即将出现的新疗法进行深入讨论，其中包括表皮生长因子受体（EGFR）和受体酪氨酸激酶，磷酸肌醇-3-激酶（PI3K），血管生成，细胞周期和突变型异柠檬酸脱氢酶（IDH）的抑制剂突变。专家意见：单药靶向治疗试验的结果尚不充分。缺乏功效可能是由于血脑屏障渗透性差，肿瘤的遗传异质组成和耐药机制的出现所致。

　　通过合理的药物设计可以克服这些因素，合理的药物设计可以利用靶向关键途径的方法并限制多余途径的上调。其中包括表皮生长因子受体（EGFR）和酪氨酸激酶，磷酸肌醇-3-激酶（PI3K），血管生成，细胞周期和异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的抑制剂。专家意见：单药靶向治疗试验的结果尚不充分。缺乏功效可能是由于血脑屏障渗透性差，肿瘤的遗传异质组成和耐药机制的出现所致。通过合理的药物设计可以克服这些因素，合理的药物设计可以利用靶向关键途径的方法并限制多余途径的上调。其中包括表皮生长因子受体（EGFR）和酪氨酸激酶，磷酸肌醇-3-激酶（PI3K），血管生成，细胞周期和异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的抑制剂。

　　专家意见：单药靶向治疗试验的结果尚不充分。缺乏功效可能是由于血脑屏障渗透性差，肿瘤的遗传异质组成和耐药机制的出现所致。通过合理的药物设计可以克服这些因素，合理的药物设计可以利用靶向关键途径的方法并限制多余途径的上调。单药靶向治疗试验的结果是适度的。缺乏功效可能是由于血脑屏障渗透性差，肿瘤的遗传异质组成和耐药机制的出现所致。通过合理的药物设计可以克服这些因素，合理的药物设计可以利用靶向关键途径的方法并限制多余途径的上调。单药靶向治疗试验的结果是适度的。缺乏功效可能是由于血脑屏障渗透性差，肿瘤的遗传异质组成和耐药机制的出现所致。通过合理的药物设计可以克服这些因素，合理的药物设计可以利用靶向关键途径的方法并限制多余途径的上调。

　　为了开发出成功的靶向药物，需要克服一些主要障碍:1)适当地通过血脑屏障进入中枢神经系统;2)了解和克服肿瘤异质性;3)避免由于靶向单一通路和冗余信号产生耐药性

　　候选药物必须是中枢神经系统渗透剂，在找到能充分穿过血脑屏障达到治疗浓度的化合物之前，往往需要进行多次迭代开发。潜在化合物的预测模型并不完美，因此，药物能否到达中枢神经系统通常要经过试验才能知道。在以前的一些试验中，药物失败是否与血脑屏障渗透或作用机制有关尚不清楚。为了避免这种情况，需要采取积极的措施，例如包括手术臂或使用放射示踪剂来评估药物血脑屏障的渗透性程度。这些方法和其他方法正越来越多地得到使用。低级别和高级别胶质瘤的基因组详细特性揭示了一个非常复杂的基因组景观，具有很大程度的瘤内异质性。虽然它可能与神经胶质瘤干细胞的可变性质有关，并代表分化的不同阶段，但在单个细胞水平的工作表明，在单个肿瘤中存在多个亚克隆。然后，每个亚克隆根据细胞外应激源和随机遗传事件而不同地进化71。肿瘤异质性在许多类型的癌症中都可以看到，这当然不是胶质母细胞瘤独有的问题，然而其他类型的癌症已经被靶向药物有效地治疗了，而这在GBM中还没有完成。目前尚不清楚GBM的失败是否与胶质细胞瘤缺乏明确的靶点或其他一些固有特性有关。

　　参考文献：Doi：10.1080 / 14728214.2016.1257609