脊索瘤一般寿命多长？INC福教授团队发现影响脊索瘤患者生存的关键基因-国际神经外科医生集团

　　“关于脊索瘤，其发病机制的研究和认识已取得诸多进展。过去10-15年间的主要发现是，脊索瘤并非单一类型，其在特定患者中的表现各不相同。目前我们拥有多种生物标志物用以识别未来可能面对的脊索瘤类型，并已开始依据患者个体差异调整治疗方案。我们需要找到治疗复发脊索瘤的方法。由于脊索瘤对化疗反应不佳，因此必须发掘新的治疗靶点与方法。目前大量研究正在进行中，我们也在该领域开展研究，致力于为这些患者找到新的治疗途径。”

我们需要找到治疗复发脊索瘤的方法，脊索瘤对化疗反应不佳，所以必须找到治疗她的新靶点、新方法。
INC福洛里希教授

　　INC福洛里希教授指出，脊索瘤是一种罕见的低度恶性肿瘤（低度恶性肿瘤指肿瘤细胞分化程度较高，异型性较小，恶性程度相对较低），起源于脊索胚胎残留物，这解释了其最常见于中线位置的特点。脊索瘤通常为散发性；然而，也出现了罕见的家族性脊索瘤病例。事实上，TBXT基因（编码brachyury，一种用作脊索瘤诊断标志物的转录因子）的重复已被描述为家族性脊索瘤的易感机制。此外，TBXT中的常见等位基因变异（rs2305089）与家族性和散发性脊索瘤的风险增加显著相关。

　　尽管手术和放射治疗（RT）技术不断进步，这些肿瘤的长期预后仍然较差，估计5年和10年无进展生存率（PFS）分别为65%和32%。然而，脊索瘤患者的临床结局存在差异，疾病进展可能受术前影像学特征、临床特征、手术结果和少数生物标志物影响。目前，尚未有经过验证的用于脊索瘤预后或治疗选择的分子生物标志物。考虑到手术和辅助放疗的潜在并发症发生率，预测和指导临床决策的能力对脊索瘤管理尤为重要。

　　基于二代测序（NGS）技术，目前对脊索瘤分子生物标志物与不良预后关联因素的研究仍非常有限，例如纯合CDKN2A缺失、染色体22q缺失、PBRM1突变和SMARCB1缺失。脊索瘤复发率高，且迄今为止任何已批准的药物治疗均未显示出显著益处。对于手术和放疗无法控制的复发性脊索瘤，迫切需要系统治疗。脊索瘤分子遗传改变的研究对于预测疾病进展、指导临床决策和识别治疗诊断生物标志物至关重要。因此，基因测序的广泛应用促进了治疗诊断生物标志物的发现和新疗法的开发。然而，大型研究中对脊索瘤进行全基因组描述的工作仍然较少，现有研究多受限于使用全外显子组测序（WES）分析的样本量较小或脊索瘤本身的高度异质性。

01 颅底专家福教授关于脊索瘤的发现

　　2023年4月7日，福教授及其合作研究人员在《JNS》上发表了脊索瘤相关研究成果。该研究通过使用WES、靶向NGS和RNA测序（RNAseq）分析，提供了64个同类颅底和脊髓脊索瘤样本的详细基因组图谱，揭示了脊索瘤发展中的潜在驱动事件、治疗诊断标志物及与结局相关的基因组特征。

方法：福教授等对 2006 年 12 月至 2020 年 9 月期间收集的 64 例颅底和脊髓脊索瘤样本进行了全外显子组测序 (WES)、靶向二代测序和 RNA 测序，对临床、组织学和放射学数据进行回顾性分析。

　　方法：福教授等对2006年12月至2020年9月期间收集的64例颅底和脊髓脊索瘤样本进行了全外显子组测序（WES）、靶向二代测序和RNA测序，并对临床、组织学和放射学数据进行了回顾性分析。

　　患者特征：福教授团队收集并分析了62例原发性脊索瘤患者的临床、影像学和组织学特征。所有纳入患者均为白种人。平均随访时间为32.7个月（范围3.0-134.7个月，中位时间26.9个月）。19例患者（30.6%）既往接受过治疗，因复发、次全切除后或肿瘤残留较大不宜放疗而转诊。总体而言，21例患者（33.9%）出现肿瘤复发。无进展生存期（PFS）范围为2.3至99.3个月（平均23.1±16.8个月，中位时间19.4个月）。12例患者（19.4%）死亡。总生存期（OS）范围为3.0至134.7个月（平均30.2±23.5个月，中位时间26.1个月）。

　　福教授等确认了以下基因的纯合缺失：CDKN2A/2B纯合缺失、PIK3CA突变以及影响SWI/SNF复合物的基因改变（如PBRM1和ARID1A）被确定为潜在的治疗诊断生物标志物。通过匹配的种系WES，他们观察到TBXT常见遗传变异rs2305089（p.(Gly177Asp)）的出现频率高于普通人群中的分布（97.8%，p < 0.001）。PIK3CA突变被确定为短期无进展生存期的独立不良预后标志物（HR 10.68，p=0.0008）。CDKN2A/2B缺失在脊柱肿瘤和复发性肿瘤中更为常见。

主要发现包括：

　　与已发表研究一致，PBRM1突变和CDKN2A/2B纯合缺失是本队列中最常见的驱动事件。

　　文献中PBRM1突变被描述为特定颅底脊索瘤人群的不良预后因素，但本研究中未发现其与PFS或OS存在显著相关性。

　　SMARCB1或PBRM1等亚基的缺失会破坏SWI/SNF复合物稳定性，导致EZH2过表达，后者可通过组蛋白H3K27me3修饰发挥功能。因此，通过他泽司他靶向EZH2等表观遗传改变，是一种有潜力的治疗策略。此外，PBRM1失活可能通过富集免疫刺激基因增强对免疫治疗的反应，提示免疫检查点抑制剂（ICIs）的潜在价值。

　　在60例脊索瘤患者中，观察到影响SWI/SNF复合物和CDKN2A/2B缺失的突变具有相互排斥性（p=0.001），表明这两种改变是脊索瘤的主要致癌机制。CDKN2A/2B缺失导致CDK4/6过度激活，而CDK4/6抑制剂帕博西尼在脊索瘤细胞系和异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，支持其作为潜在治疗诊断标志物。

　　研究还发现影响PI3K/AKT/mTOR信号通路基因的驱动事件频率较高，该通路参与细胞生长、肿瘤发生和药物反应，是脊索瘤的潜在治疗靶点。mTOR抑制剂如AZD8055在临床前模型中显示活性，且mTOR抑制可增强EGFR抑制效果，提示联合治疗策略对PI3K突变脊索瘤具有潜力。分析显示三分之一脊索瘤（20/60）存在临床可成药基因的基因组改变。

　　尽管rs2305089 SNP在多数人群中出现，但仅少数发展为脊索瘤，表明该SNP提供肿瘤细胞优势，但仍需其他分子事件驱动肿瘤发生。基础研究中抑制TBXT可抑制脊索瘤生长，其过表达也成为疫苗靶点；brachyury特异性T细胞的存在提示抗癌免疫力，支持brachyury靶向疫苗与ICI药物联用的潜力。

　　脊索瘤异质性给综合治疗带来挑战。鉴于高复发率，初次切除后应综合考虑术后放疗必要性。多次手术或放疗在反复复发情况下难以实施。需权衡治疗并发症与生活质量获益。除Ki-67指数、脊柱位置和既往治疗等经典因素外，单因素分析显示PIK3CA突变和CDKN2A/2B缺失与较差PFS相关（p=0.003和p=0.01）。多因素分析中，PIK3CA突变是复发（p=0.0008）和高转移率（p=0.02）的独立不良预后因素。

02 详细研究数据分析

　　反复突变基因：通过WES或靶向NGS分析60例脊索瘤患者，获得全基因组图谱，并将致病性变异（PV）作为驱动事件管理（图1A）。

图示：通过 WES 或NGS 分析 60 个脊索瘤样本的分子结果 (A)，代表脊索瘤的基因驱动事件。在每个肿瘤中，驱动事件由基因（行）和突变类型指示（参见关键字）。使用 WES 分析的 46 个脊索瘤的等位基因特异性拷贝数的编译基因组图谱 (B)。该图表示在整个基因组中观察到的拷贝数增加或减少的比例（红色表示增加，蓝色表示杂合性损失）。CNV < -50% 表示丢失 2 个等位基因拷贝（纯合缺失）。

通过WES或NGS分析60个脊索瘤样本的分子结果（A），展示驱动事件和突变类型；基于WES的46个样本的等位基因特异性拷贝数图谱（B），显示全基因组拷贝数增加/减少比例（红色为增加，蓝色为杂合性丢失），CNV < -50%表示纯合缺失。

　　原发与复发脊索瘤比较：对成对肿瘤（原发与局部复发）进行WES。复发肿瘤显示CDKN2A/2B纯合缺失（图2），提示缺失可能是侵袭性标志物，且是CDK4/6抑制剂反应的已知生物标志物。

骶骨原发性(A) 与其局部复发 (B) 脊索瘤CNV 特征之间的比较。我们在复发脊索瘤中观察到 CDKN2A/2B 的纯合缺失（红色箭头）。黄色星星表示脊索瘤。

骶骨原发（A）与复发（B）脊索瘤CNV特征比较，复发瘤中可见CDKN2A/2B纯合缺失（红箭头），黄星标示肿瘤。

　　驱动事件与临床特征和预后的关联：在60例患者中，分析4种常见基因组改变与临床特征的相关性。CDKN2A/2B缺失更常见于脊柱位置（p=0.008）；TBXT事件（增益或SNV）多见于女性（p=0.003）；CDKN2A/2B缺失与Ki-67≥6%相关（p=0.01）。脊柱位置（p=0.016）、既往治疗（p=0.0006）和Ki-67≥6%（p=0.009）与较差PFS显著相关；既往治疗者OS较低（p=0.002）。CDKN2A/2B缺失和PIK3CA突变状态与较短PFS显著相关。

脊索瘤患者无进展生存期PFS 和 OS 的单因素分析

CDKN2A/2B缺失（A）和PIK3CA突变状态（B）对PFS的预后价值（单变量分析），WT为野生型。

CDKN2A/2B缺失（A）和PIK3CA突变状态（B）对PFS的预后价值（单变量分析），WT为野生型。

　　成对原发-复发比较：2对肿瘤WES显示，复发肿瘤均出现CDKN2A/2B纯合缺失（图2），进一步表明缺失是侵袭性标志物。

骶骨原发性脊索瘤 (A) 与其局部复发 (B) 的 CNV 特征之间的比较。我们在复发肿瘤中观察到 CDKN2A/2B 的纯合缺失（红色箭头）。黄色星星表示肿瘤。
骶骨原发与复发脊索瘤CNV特征比较，复发瘤中可见CDKN2A/2B纯合缺失（红箭头），黄星标示肿瘤。

　　体细胞驱动景观与患者特征和预后的关联：在60例患者中，4种常见基因组改变与临床特征相关分析显示，CDKN2A/2B缺失与脊柱位置相关（p=0.008）；TBXT事件多见于女性（p=0.003）；CDKN2A/2B缺失与Ki-67≥6%相关（p=0.01）。脊柱位置（p=0.016）、既往治疗（p=0.0006）和Ki-67≥6%（p=0.009）与较差PFS相关；既往治疗者OS较低（p=0.002）。CDKN2A/2B缺失和PIK3CA突变状态与较短PFS相关。

脊索瘤患者 PFS 和 OS 的单因素分析