侵袭性库欣病的治疗策略：手术、放疗、化疗、靶向治疗，都是怎么治的？

　　库欣病是由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤(ACTHomas)引起的高皮质醇状态。尽管大多数ACTHomas可以使用经蝶窦入路成功切除，但高达20%的ACTHomas表现出侵袭性行为，这是基于临床行为定义的，通常具有侵袭性、高复发率、对较佳标准疗法缺乏反应或包括癌样特征在内的非典型病理发现。这些导致不良的手术和激素结果。克鲁克氏细胞腺瘤(CCAs)是一种众所周知的侵袭性ACTHomas，具有特征性的病理特征。双侧肾上腺切除术后，ACTHomas可转化为侵袭性，这种肿瘤被称为纳尔逊综合征。在较具侵袭性的垂体癌中，促肾上腺皮质激素癌紧随其后或与分泌催乳素的垂体癌一起是较常见的特征。由于促肾上腺皮质激素癌，患者经常有临床上严重的病程，并且他们的管理具有挑战性。相反，沉默的促肾上腺皮质激素腺瘤(ScA)表现出侵袭性肿瘤行为，而皮质醇增多症不存在。

 

　　手术是难治性促肾上腺皮质激素肿瘤控制肿瘤体积的一线治疗，尽管术后复发率仍然很高。放射外科是治疗术后残留肿瘤或肿瘤复发和进展的重要选择。立体定向放射外科在不良事件发生率较低和缓解较早方面特别优于放射外科。在侵袭性ACTHomas中，需要药物治疗，大多数情况下其次是手术和放射外科。尽管肾上腺或GR靶向药物可以控制皮质醇增多症，但靶向治疗对ACTHoma的影响仍然是一个挑战。可以在诊断后立即开始药物治疗，直到收集到皮质醇增多症，包括围手术期。

 

　　外科手术

 

　　即使对于侵袭性ACTHomas，外科治疗仍然是一线治疗选择，由具有丰富垂体手术经验的熟练神经外科医生进行。内镜或显微TSS可根据神经外科医生的喜好进行。建议术前药物治疗以改善皮质醇增多症，主要使用类固醇生成抑制剂，包括甲吡酮、酮康唑和奥西洛前列素，有或无氢化可的松替代。由于难治性库欣病患者的发病率较高，包括糖尿病控制不佳、低钾血症、静脉血栓栓塞、胃肠道出血和骨质疏松症，因此在围手术期需要几种药物治疗，如胰岛素、矿物皮质激素拮抗剂、抗凝剂、质子泵抑制剂和抗骨质疏松剂。在较近的一项系统综述中，原发手术中巨大肿瘤的完全手术缓解率和复发率为68%和30%。在翻修手术中的患者为49%和45%。如果肿瘤延伸到鞍上区，可能需要经颅入路。在ACTHomas初始手术的文献综述中，在所有肿瘤中有12-20%的肿瘤被鉴定为Knosp级，36名患者中有12名(33.3%)达到缓解标准(95)，表明这些肿瘤急需进一步的治疗选择。在纳尔逊综合征中，垂体手术是一线治疗；然而，完全缓解率取决于垂体肿瘤是否延伸到鞍外区域，类似于顺序垂体肿瘤。

 

　　放射治疗

 

　　立体定向放射治疗(SRT)，包括伽玛刀(GK)、射波刀和质子束放射治疗，已经成为主流，而不是传统的分割放射治疗(阴极射线管)，如果尽管有TSS，但磁共振成像上仍能看到残留或复发的肿瘤，立体定向放射治疗可能是侵袭性库欣病的第二种治疗选择。由于药物治疗的较新发展，二线治疗的选择需要根据磁共振成像显示的肿瘤进展速度、病理发现和患者背景进行个体化。在2000年至2017年的系统回顾中，95%的病例(83.3–100%)肿瘤得到控制，中位随访时间为56个月(2–17年)。激素控制在SRT已达到54-68%，随访5-10年，而生化缓解的定义并不统一。然而，RT的复发率为20–32%，初始缓解后的中位时间为25.5–37个月(范围6–60)。报道了库欣病患者的不良辐射影响，包括垂体功能减退[12.3–52%(中位数22.6%)]、视觉毒性(0–39%)和脑神经神经病(0–5.5%)，而继发性脑肿瘤尚未发生。激素正常化的中位时间是12-25个月。在侵袭性库欣瘤中，激素控制的平均时间可能比非侵袭性库欣瘤患者要长。在患有慢性阻塞性肺疾病的患者中，SRT表现出与ACTHomas一样有效，没有克鲁克氏透明质酸的改变。

 

　　化疗

 

　　库欣病患者的药物治疗有三个治疗靶点:垂体靶向治疗、肾上腺靶向治疗和皮质醇靶向组织。在通常伴有明显皮质醇增多症的侵袭性库欣病中，肾上腺靶向类固醇生成抑制剂，包括酮康唑、甲吡酮和依托咪酯，可作为急性期干预或术前治疗的首选。在慢性期，或者如果在肿瘤手术后有残留肿瘤过度分泌促肾上腺皮质激素，可能需要进一步的药物治疗。垂体靶向药物，如第二代生长抑素受体配体(SRLs)、帕瑞肽、卡麦角林是多巴胺受体激动剂，可能是下一个有或没有类固醇生成抑制剂的治疗选择。

 

　　可能的靶向治疗

 

　　使用酪氨酸激酶受体(包括EGFR、人表皮生长因子受体2(HER2)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、细胞内信号转导途径蛋白(如哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR))、BRAF)和核蛋白(如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK))研究了药物从几种癌症靶向治疗(包括神经内分泌肿瘤)到侵袭性垂体瘤的重新定位136,139).

 

　　在ACTHomas中，EGFR已被证明是一种致瘤因子，尤其是在USP8变体。虽然ACTHomas与USP8突变已被证明是小的和非攻击性的，EGFR过度表达的ACTHomas已被报道与攻击性ACTHomas有关通过激活的MAPK途径。因为EGFR可以诱导实验性促肾上腺皮质激素肿瘤增殖在试管内和在活生物体内，其酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼已被证明可降低促肾上腺皮质激素特异性EGFR过度表达小鼠(库欣病的动物模型。EGFR·TKI·厄洛替尼和双重EGFR和her 2 TKI·拉帕替尼已被用作治疗侵袭性垂体瘤的三线治疗，结果显示疗效不佳。较近，据报道，拉帕替尼治疗侵袭性PRLomas对肿瘤缩小和激素减少有部分作用。对于侵袭性促肾上腺皮质激素肿瘤，需要进一步研究EGFR靶点。

 

　　血管内皮生长因子抑制剂，包括血管内皮生长因子受体2的TKIs和抗血管内皮生长因子-A的单克隆中和抗体，已被用于几种血管丰富的癌症，包括神经内分泌肿瘤。这些药物的基本原理是抑制血管生成，导致抑制肿瘤生长和诱导萎缩。贝伐单抗是一种针对VEGF-A的人源化单克隆抗体，已被用于治疗SCA，导致疾病稳定至少26个月。据报道，在RT、TMZ和贝伐单抗治疗下，PFS已持续了8年。已经报道了另外5例用贝伐单抗治疗的ACTHoma，显示出一些有效性。由于VEGF也可以调节肿瘤微环境，它们的抑制可以作为抗肿瘤免疫。

 

　　结论

 

　　尽管ACTHomas中涉及大量的遗传变异和突变，但它们与攻击性，更重要的是与治疗靶向性的机械联系仍有待建立。未来的靶向药物和免疫疗法显示了其潜在的证据。对于这种临床上严重的疾病，迫切需要进一步的分析和研究。