儿童脊索瘤的治疗和预后：加拿大多伦多儿童医院的经验和文献回顾

　　脊索瘤是起源于原始脊索残余的肿瘤，常见于斜坡、脊柱和骶尾部区域。在对儿童和成人脊索瘤患者的分析中，年龄调整的发病率为0.08/10万，男性占优势(男性:女性比例为1.7:1)。诊断的中位年龄为58.5岁，在儿童中被诊断出脊索瘤的不到5%。根据文献，脊索瘤仅占儿童和青少年颅内肿瘤的4.5%至15.2%，尽管这可能是一个高估。传统上认为骶骨是常见的位置，其次是蝶枕部和活动脊柱。然而，较近的大量分析显示，这三个区域的解剖学分布几乎是相等的，儿科患者是一个例外。60%以上的儿童脊索瘤发生在颅内。

　　由于其解剖和病理的多样性，管理因个体而异，并受治疗中心的多学科知识的影响。主要的治疗包括较大限度的顺利手术切除，然后放射治疗，较好是质子束。传统的化疗价值有限，目前的研究集中在针对特定基因、蛋白质和信号通路的分子靶向治疗。

　　加拿大多伦多儿童医院(SickKids)建院于1875年，具有140多年历史，是儿童医院，也是加拿大六大自立儿童医院之一。SickKids的Arthur与Sonia Labatt脑瘤研究中心是加拿大规模较大的颅脑疾病研究基地，INC国际神经外科顾问团成员、国际神经外科学院前主席James T.Rutka教授目前是该脑瘤研究中心的带头人。

　　James T.Rutka教授在本研究回顾了1987年1月至2015年1月期间在医院为患病儿童保留的神经外科数据库的病例记录，以识别脊索瘤病例。回顾性分析患者的医疗记录和影像，以获得以下信息:患者的年龄、性别、既往病史、体征和症状、脊索瘤的位置、影像特征、处理方法和预后。

　　在1987-2015年期间，在该医院为患病儿童确定和治疗了10例脊索瘤病例。这些儿童的年龄从14个月到13岁不等(平均8.6岁)，其中包括7名女孩和3名男孩。全部儿童以前都是健康的，除了一名儿童在确诊前8年急性淋巴性白血病缓解，另一名儿童在确诊前3年接受了脑膜炎治疗。全部脊索瘤均位于颅及上颈椎区。一名儿童出现少见的非典型脊索瘤，位于左侧桥小脑角(CPA)，并伴有脑干压迫和脑积水。

　　这一系列在医院接受治疗的患儿为我们了解儿童脊索瘤的自然史、治疗方案和预后提供了有价值的数据。在全部发生于枕部、活动脊柱或骶尾部的脊索瘤病例中，手术在处理儿童脊索瘤中起着至关重要的作用。他们对化疗和放疗的有限反应，需要的手术切除肿瘤边缘和较低的术后发病率。这通常是困难的，因为它们的可达性有限，接近重要和敏感的神经血管结构，并且少见，这否定了大系列研究。具有侵犯行为的脊索瘤的非典型组织学亚型通常不适于完全切除。颅底肿瘤应在成人颅底外科医生、耳鼻喉科医生、整形颌面外科医生和经验丰富的麻醉师的知识指导下，在中心进行治疗。手术入路的选择应根据肿瘤的位置和手术团队的经验来决定。全切除或近全切除对细胞减少是可取的，但对邻近结构的风险应权衡平衡，因为残余病变可能会伴随放射治疗。多项技术进步提高了儿童颅底肿瘤的切除率。内镜检查、神经导航、神经监测、术前栓塞、局部皮瓣修复技术和复杂的脊柱融合术为我们提供了前沿的手术设备。

　　脊索瘤经口入路

　　经口入路提供了一个广泛的暴露在斜坡前方和上颈部区域。软腭通常在中线处分开，以便向上进入斜坡。小心地收回舌头，向下引导到下C2身体。对于较低的C3/C4水平，需要将下颌骨和舌头分开。这种方法应避免在活跃的口腔感染，限制开口小于25毫米，如果有固定弯曲的颈部畸形的情况下。较后一个原因，如果计划后路中线入路进行颅颈融合，需进行经口入路。儿童颅底的其他几种入路与成人相似，即额下入路、翼点入路、眶颧入路、颞下入路以及其他外侧入路、后外侧入路和远外侧入路。儿童和成人之间的一些差异是很重要的。小儿前颅底较浅，鼻窦欠成熟，较容易进入深部病变。儿童有更好的组织平面，特别是颅面病人，允许更好的手术解剖和全切除率。

　　脊索瘤内镜经鼻入路

　　内镜经鼻入路(EEA)的顺利性和合适性已在成人和儿童中得到证实。新的内镜，神经导航和增加的经验允许的顺利切除。儿童颅底内镜的传统挑战，如狭小的工作空间、较小的基底膜和鼻窦的不完全气化，现在已经不那么重要了。与传统的颅底显微外科手术相比，EEA的优点是微创性、对面部骨骼发育的尊重、对牙齿的保护、更少的脑回缩和更少的住院时间。也有报告说，当EEA被使用时，术后辅助放疗的需求降低。有经验的中心的并发症发生率相对较低。连续10.5%出现脑脊液渗漏，带血管蒂鼻eptal皮瓣的使用对降低脑脊液渗漏率有影响。对于中线肿瘤，EEA的一些限制是病变向视神经外侧延伸，并低于鼻白质线。进一步的侧方或后部延伸可能需要分阶段和联合入路。呼吸困难的鼻窦和发育不全的儿童颅底可能导致较少的解剖标志和困难的定位。精确的神经导航和经验有助于克服这些缺点。

　　术后主张对残余病变进行放射治疗，剂量取决于解剖位置，与脊柱或骶尾部相比，斜坡区对放射效应更敏感。在过去，常规的外照射在40-60戈瑞的剂量下，5年的局部疾病控制率为10-40%，是次优的。一般来说，80戈瑞的剂量会导致辐射引起的脊髓病，而70戈瑞是目前脊索瘤的标准剂量。成人放射治疗的挑战在儿科人群中被放大。后期影响的严重程度取决于儿童的年龄、正常器官受照量和所提供的剂量。虽然在成人中，这些影响可以在2-4年内显现，但在儿童中，它们可能在治疗5-10年后或之后出现。智力缺陷、社会行为挑战和面部发育障碍是儿童常见的晚期效应。被称为强子的高剂量质子和带电粒子(碳离子或氦离子)可以向肿瘤提供更高剂量的辐射，而对周围正常结构的辐射沉积则较少。质子放射治疗残余颅底脊索瘤合适，5年局部控制率为92%，前者为76%。在一项关于儿童脊索瘤和软骨肉瘤的研究中，术后给予分型点扫描质子治疗，精算的5年局部控制率为81%，软骨肉瘤为80%。在一项比较质子治疗与常规光子照射治疗颅底脊索瘤的系统综述中，质子治疗具有更高的5年局部肿瘤控制率(69%vs.36%)，更高的5年生存率(80%vs.54%)，与光子治疗相比，总体并发症更低。提供高剂量的其他选择是调强放射治疗和立体定向放射外科。后者被发现对于治疗小脊索瘤残留合适，特别是在年轻患者中，并且实现了80%的5年局部控制率。

　　化疗在小儿脊索瘤中的应用

　　关于系统化疗在小儿脊索瘤中的作用，目前的资料还很有限。它可以被认为是一种快速生长的肿瘤或转移性疾病的选择，以适应患者的个人资料和预期寿命。目前的研究集中在脊索瘤分子生物学和几个基因、蛋白质和信号通路的靶向。较初的尝试之一是针对血小板衍生生长因子受体(PDGFRB和PDGFRA)和带有酪氨酸激酶控制剂(TKI)的KIT受体。研究充分的TKI是伊马替尼，尽管其在儿童脊索瘤中的作用证据有限。另一种途径涉及表皮生长因子受体(EGFR)，其相关控制剂为西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼。脊索瘤在普通人群，特别是儿童中的少见性，限制了新的治疗模式的建立。体外研究和试验的基础是利用新的细胞扩增技术(如异种移植和分化治疗)开发新的细胞系(U-CH1、U-CH2、用于脊索瘤的JHC7和用于软骨肉瘤的U-CS2)。一些正在进行的开放试验研究了表皮生长因子受体(EGFR)、短轴性生长因子受体(brachyury)和缺氧(hypoxia)在脊索瘤治疗中的潜力，但它们主要针对成人群体。目前，脊索瘤与邻近性脊索炎的关系是肿瘤学中基因与肿瘤之间较一致的关系之一。在少见的家族性脊索瘤病例中发现了短轴重复，这表明一种很强的易感性可以遗传。然而，多数脊索瘤是偶发性病例，再次包含一种基因变异，即单核苷酸多态性(SNP)。这个SNP被认为是一种“装枪”的变化，容易导致脊索瘤。“扣动扳机”并较终导致脊索瘤的分子事件需要进一步调查。据报道，儿童结节性硬化症(TSC)的脊索瘤发病率较高，这可能导致这些肿瘤与TSC的两个基因(TSC1和TSC2)中的任何一个发生改变有关。较后，对脊索瘤标本的全基因组单核苷酸多态性微阵列分析显示，脆性组氨酸三联体(FHIT)蛋白表达缺失或减少，提示其在脊索瘤发病机制中的作用，并为未来的研究方向提供了一个潜在的新的治疗靶点。

　　尽管有前沿的治疗方案，无病生存和预后的较强有力的评估因素仍然是脊索瘤病理学。Borba等人的提出性研究分析了儿童和青少年颅内脊索瘤，发现64.6%为典型型，13.5%为软骨样型，22.4%为去分化/非典型型。较近对儿科患者的研究也显示了类似的结果。在儿童和成人脊索瘤中，经典型预后较好，非典型型较差。我们的病例系列也强调了这一发现，因为4名患有软骨样和去分化/非典型脊索瘤的儿童尽管接受了治疗，但病情仍在不断恶化。因此，组织学是一个伟大的评估预后，并至关重要的治疗计划。

　　James T.Rutka教授表示：脊索瘤是一组由脊索残余产生的肿瘤，因解剖位置和组织病理学的不同而不同。本系列报道了1987-2015年期间在该医院治疗的10例颅内和上颈椎脊索瘤患儿，涉及年龄从14个月到13岁的儿童。与目前的治疗模式一致，全部患者都接受了较大顺利的手术切除，然后进行放疗和针对性化疗。病理类型是较重要的预后因素;全部4例非典型或软骨样组织学的患者在4-38个月的随访期内死亡。长期的缺陷依赖于疾病范围、手术治疗和局部放射治疗的组合。这10位患者的数据总结了加拿大多伦多儿童医院30年的知识，并有望帮助其他神经外科医生在儿科神经外科中应对这些具有挑战性的肿瘤。

　　资料来源：Journal of Clinical Neuroscience