孟德尔随机化理论支持肥胖是脑膜瘤的危险因素

　　脑膜瘤是较常见的脑肿瘤，大约影响1%的成年人一。尽管脑膜瘤的死亡率通常较低，但这种疾病的发病率很高。

　　到目前为止，对脑膜瘤的病因学基础知之甚少，很少有明确的发病危险因素。人们越来越认识到，肥胖和肥胖相关的特征，如体重指数(身体质量指数)，是乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌和胰腺癌等常见癌症的风险因素四。然而，观察性流行病学研究提供了不一致的证据，证明肥胖和肥胖相关的特征是脑膜瘤的危险因素。此外，与许多癌症相反，一些研究报告了高血糖、2型糖尿病和脑膜瘤风险之间的反比关系。然而，这种观察性流行病学研究可能会受到反向因果关系的影响，使研究结果出现偏差。

　　孟德尔随机化(MR)使用遗传变异作为工具变量(IVs)来评估暴露(如生活方式相关或环境风险因素)和结果(如疾病风险)之间的因果关系。这些基因变异代表了暴露的无根据的标记，只要这些工具不通过替代机制与疾病风险相关联。由于这些遗传变异在受孕时是随机分配的，它们不受反向因果关系的影响，因此磁共振代表了一种与传统观察流行病学研究正交的方法。如果磁共振的假设没有被违反，那么遗传工具和感兴趣的结果之间的关联表明了接触和结果之间的因果关系。磁共振和随机对照试验之间有相似之处，因为在受孕时随机分配变异同样规避了观察流行病学研究的一些限制。

　　许多遗传仪器只能解释一小部分暴露变异，因此，磁共振框架已经被开发出来，当估计接触对结果的因果效应时，它考虑了多种遗传变异。在多单核苷酸多态性方法中考虑的每个额外的独自单核苷酸多态性(SNP)提供了关于因果关系的进一步信息，并且组合全部合适的遗传工具从而提供了对因果效应的更精确的估计。

　　为了加深我们对脑膜瘤病因的理解，我们实施了一项基于数据的广义孟德尔随机化(GSMR)来评估11个关键肥胖相关性状和脑膜瘤风险之间的因果关系。这种多单核苷酸多态性磁共振方法通常比其他基于汇总数据的磁共振方法更强大。此外，GSMR可以解释单核苷酸多态性之间的连锁不平衡。我们从外部全基因组关联研究(GWAS)中确定了每种肥胖相关性状的遗传工具。使用这些遗传工具结合较近GWAS脑膜瘤荟萃分析的关联统计，我们估计了每种特征对脑膜瘤风险的因果效应。

　　讨论

　　双胞胎和家族研究为肥胖相关性状的较大遗传影响提供了强有力的证据，身体质量指数的遗传力估计在50%到90%之间，剩下的变异归因于环境影响。在我们的分析中，与11个肥胖相关性状相关的遗传标记被用作这些性状的替代物。

　　至于常见的癌症，越来越多的证据表明，肥胖会增加患多发性骨髓瘤等少见肿瘤的风险，引发了人们的猜测，即肥胖及其相关特征提供了一个支持肿瘤发生的环境。如前所述，观察性流行病学研究提供了关于肥胖是否影响脑膜瘤发展风险的混合证据。在一些研究中，糖尿病和空腹血糖水平被认为与脑膜瘤风险呈负相关。然而矛盾的是，在一项研究中，抗糖尿病治疗被报道与脑膜瘤风险正相关。肥胖和肥胖相关特征与脑膜瘤风险关联的建议机制包括慢性炎症、脂肪因子介导的信号传导增加、胰岛素信号传导和胰岛素样生长因子(IGF)信号传导。肥胖与较高的IGF-1循环水平有关，已知该水平可控制细胞凋亡并刺激肿瘤生长。在脑膜瘤中也观察到IGF信号系统成分的高表达，表明这些蛋白质在这些肿瘤的发展中起作用。此外，转录调节因子leptin和leptin受体已被证明在患者来源的脑膜瘤细胞系的增殖和存活中是重要的。高身体质量指数个体的瘦素激素浓度较高，为肥胖与脑膜瘤风险的关联提供了一种替代或补充机制。尽管肥胖相关特征的长期代谢后果复杂，但这些机制与肥胖对癌症风险的一般影响是一致的。

　　雌激素途径也为肥胖和某些癌症(包括乳腺癌和子宫内膜癌)之间的关系提供了生物学解释。雌激素与大脑中的IGF相互作用与男性相比，这种激素因素可能是女性脑膜瘤风险增加两倍的原因。激素替代疗法和口服避孕药的使用。然而，与脑膜瘤风险不一致。在乳腺癌中，用初潮和更年期的年龄来衡量，一生中接触雌激素的时间越长，患病风险就越高38。然而，已报道的终生雌激素暴露与脑膜瘤风险之间的联系并不一致，表明激素暴露、肥胖和脑膜瘤风险之间存在复杂的关系。

　　我们的磁共振分析提供了肥胖，特别是高身体质量指数和体脂百分比与脑膜瘤风险之间因果关系的证据。使用磁共振来识别环境因素和疾病风险之间的因果关系的一个优点是，在受孕时随机分配遗传变异避免了反向因果关系，这在以前的观察性流行病学研究中可能有偏差的因果估计。MR-Egger对每一个肥胖相关性状的分析都没有发现由方向性多效性引起的偏差。因此，虽然我们不能排除混杂因素(如2型糖尿病药物使用)可能对因果估计产生某些影响的可能性，但它们不太可能是偏见的实质性来源。一些潜在的弱仪器偏差通过身体质量指数、骨密度、体脂百分比、DBP、SBP、总胆固醇和腰围的低(%3C10)一阶段F-统计进行量化，F-统计分别为0.9、2.0、1.6、1.7、1.6、4.6和1.6。然而，空腹血糖、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯的F-统计数据表明，这些都是强IVs，各自的值为13.0、13.7、12.3、11.2，因此不太可能受到弱仪器偏差的影响。

　　然而，我们的研究在检测某些肥胖相关特征的因果效应方面能力有限。特别是，我们的研究在确定DBP、空腹血糖和总胆固醇的ORs为0.67或1.50时，功效不到80%。因此，在这项研究中对这些特征的无效结果的解释是有限的，因为不能排除这些特征和脑膜瘤风险之间的适度关联。

　　总之，我们的分析提供了进一步的证据，表明较高的身体质量指数和体脂百分比是脑膜瘤的危险因素。