【国际神外教授福教授研究】超25万女性队列研究——使用大剂量激素大大可诱发脑膜瘤风险！

　　上世纪90年代，研究人员研发出了一种用于预防流产的孕激素药物。在实验过程中，他们发现，使用这种药物的怀孕大鼠生出的幼崽几乎都是雌性，然而染色体分析发现，其实有大约一半幼崽是雄性的。由此，他们发现了这种孕激素药物具有抗雄激素的作用，这款药物就是醋酸环丙孕酮。

　　醋酸环丙孕酮是一代孕激素药物，也是一种被引入医疗用途的抗雄激素药物，在大多数国家中有广泛应用，是避孕药的成分之一，也可以用于治疗高雄激素相关的痤疮、多毛症、青春期提前和腺癌，以及跨性别女性的激素治疗。

　　醋酸环丙孕酮(CA)停用后，较大脑膜瘤减小且视力恢复

　　65岁的Ella一直在接受醋酸环丙孕酮（CA）进行治疗，然而近一年来却出现了乏力、注意力不集中、视觉功能障碍等症状，就医检查后竟然在脑子里发现了较大的嗅沟脑膜瘤伴视交叉症，除此外，Ella眼科检查症状均正常。通过密切的成像和眼科监测来延长观察期，并建议Ella停止CA治疗，然而令人惊讶的是，再停止CA后5个月和13个月进行的MRI证实肿瘤体积明显而持久地减少，在13个月进行的MRI扫描中从基线的69平方厘米减少到35平方厘米！

醋酸环丙孕酮停药前（a和b）和18个月后（c和d）视神经与肿瘤之间的关系。

　　以上案例来自于INC国际神经外科医生集团旗下国际神经外科顾问团（WANG）成员、国际神经外科联合会（WFNS）颅底手术委员会成员、法国巴黎Lariboisiere医院神经外科主席Sebastien Froelich教授在其《Regression of Giant Olfactory Groove Meningioma and Complete Visual Acuity Recovery after Discontinuation of Cyproterone Acetate》论文中再次记录了醋酸环丙孕酮（CA）与脑膜瘤治疗的相关案例，更进一步证实了两者之间的关联性。

　　脑膜瘤，也是福教授的研究领域之一。他曾在接受INC的专访中强调：“我的主要研究方向是女性患者出于多种原因使用的黄体酮治疗与脑膜瘤之间的关系。他们之间存在密切的联系，有时只需停止该药物就不需要手术，因为该药物促进某些脑膜瘤的生长，也有可能加速复发。”福教授对于醋酸环丙孕酮和脑膜瘤的关系进行了深入的研究，发表了多篇论文。

　　福洛里希教授醋酸环丙孕酮与女性的脑膜瘤相关研究

　　福教授在内的研究人员在一项大型队列研究中发现，长期服用大剂量醋酸环丙孕酮与女性的脑膜瘤的风险大幅增加有关，且具有剂量依赖性。与低剂量的女性相比，她们的脑膜瘤风险增加了5倍多，当累积剂量超过60g时，风险增加超过20倍。不过在停药后，风险会迅速下降，停药一年，风险会降至低剂量女性的1.8倍。研究结果发表在《英国医学杂志》上——《Use of high dose cyproterone acetate and risk of intracranial meningioma in women:cohort study》。

醋酸环丙孕酮在国际各地的使用情况，绿色为可以和雌激素低剂量联用，深蓝色为可以单独大剂量使用，浅蓝色为两者均可

　　虽然脑膜瘤多为良性肿瘤，且生长较慢，需要手术或放疗的风险很低，但它仍然是一种可能造成损伤的颅内病变。

　　自2007年，就有一些病例报告报告了长期服用高剂量（每日25-100mg）醋酸环丙孕酮相关的脑膜瘤，不同剂量（10、50和100mg）包装的醋酸环丙孕酮药物也分别在2009年、2011年和2013年修改使用说明，提示了长期使用的患者患脑膜瘤的事件。

　　不过目前还比较缺少大型研究对这一相关性进行具体的分析和论证。

　　这项在法国进行的研究使用了法国行政医疗保健数据库（SNDS）的数据，主要研究对象包括一组2007-2014年间开始服用大剂量醋酸环丙孕酮的女性（7-70岁），随访到2015年底。大剂量定义为前六个月内服用的累积剂量在3g及以上的，其余少于3g的为低剂量的对照组。

　　共有253777人参与了研究，其中54.9%（139222人）为大剂量组，其余114555人为对照组。

研究筛选流程

　　在高剂量组中，共发生了69例需接受手术或放疗的脑膜瘤，而对照组为20例，两组的发生率分别为每10万人年23.8和每10万人年4.5，校正多种影响因素后，高剂量组患脑膜瘤的风险相比对照组增加了5.6倍。

　　根据累积剂量进行的分析显示出了剂量效应，高剂量组在12g以下的并没有明显的风险增加，但超过30g后，风险迅速增加，30-60g的亚组风险增加了10.3倍，60g及以上的亚组风险增加了20.7倍。

　　不过好在停药后，这种风险的增加会逐渐回落，停药一年后，高剂量组脑膜瘤的风险变成了对照组的1.8倍，在12g及以上的患者中为4.2倍。

　　研究人员还对这个队列中服用醋酸环丙孕酮的跨性别女性进行了分析，高剂量组中有3人发生脑膜瘤，发生率为每10万人年20.7，对照组中没有人发生脑膜瘤。不过这个结果在跨性别女性中不具有统计学性（p=0.08），而且3名患者每日服用的剂量达到100-150mg，属于高的剂量。

　　在补充的2006年就已经开始使用醋酸环丙孕酮的女性（123997人）中，同样标准下的高剂量组服用雌激素的也更多（55.5%vs.31.9%），高剂量组脑膜瘤的发生率达到每10万人年141（447人），相比对照组风险增加了20.2倍。

　　在以上两个队列全部服用醋酸环丙孕酮并患脑膜瘤的患者中，有96%接受了手术，4%接受了放疗，大多数患者年龄在45岁以上（60.5%）。

　　高剂量组和对照组患者的脑膜瘤发生位置明显不同，高剂量组常见的两个位置是前颅底和中颅底，是前颅底，高剂量组发生前颅底脑膜瘤的风险增加了47倍。

　　从这些数据可以看出，在女性中，服用高剂量的醋酸环丙孕酮与脑膜瘤风险大幅增加有关，且具有剂量累积效应。在停药之后，这种风险会下降。

　　总结

　　脑膜瘤在女性中更常见，女男之比约为2:1或3:1。一些方面的研究证据提示，激素因素可能在脑膜瘤的发生中起到作用，而孕期女性由于分泌高剂量的抗雄激素作用的环丙孕酮，当累积剂量增加时，脑膜瘤风险小幅升高。

　　而关于脑膜瘤的治疗，选择放疗还是手术，这是很多患者所纠结的。手术治疗、放疗、化疗、观察随访是治疗脑膜瘤的常见策略，其中手术是根治性的一线解决办法，切除程度往往也决定着治愈率的高低。

　　一次国际教授的面对面咨询，也节约下了大量四处求医问诊的宝贵时间。治疗方向的明确。脑瘤治疗，往往是“一步错，步步错”。如果您也正处于需要进行医疗抉择的关键时刻，不要急着做出决定。如果条件允许，不妨寻求一下国际专家的咨询意见，寻求国际上更佳更匹配自己的手术方案，或许能让自己获得长期生存和良好预后的可能性更大。

　　参考资料：

　　[1]Regression of Giant Olfactory Groove Meningioma and Complete Visual Acuity Recovery after Discontinuation of Cyproterone Acetate.J Ophthalmic Vis Res.2018 Jul-Sep;13(3):355-358.

　　[2]Cyproterone acetate and meningioma:a nationwide-wide population based study.J Neurooncol.2021 Jan;151(2):331-338.

　　[3]Use of high dose cyproterone acetate and risk of intracranial meningioma in women:cohort study.BMJ.2021 Feb 3:372:n37.【4】奇点网