脑膜瘤的临床病理学和原因解读

　　脑膜瘤起源于大脑中的蛛网膜帽细胞，占成年人所有原发性脑肿瘤的37.6%，使其成为较常见的颅内肿瘤类型，在较近的美国中央脑肿瘤登记处。相反，这种情况在儿童和青少年中同样罕见(0.4%-4.6%)。脑膜瘤诊断的平均年龄是65岁，这可能是由于脑膜瘤的发病率随着年龄的增长而增加。此外，在成年人群中，存在明显的女性偏见，女性与男性的比例为3:1，脊柱损伤的比例增加到9:1。由于影像设备的改善和人口的老龄化，脑膜瘤的诊断率有所提高，一项调查显示，自1943年以来，脑膜瘤的诊断率提高了3.9倍。经计算，在没有任何相关因素的情况下，罹患脑膜瘤的终生风险约为1%。

　　临床史

　　与中枢神经系统的许多病变一样，症状与肿块的位置相对应。脑膜瘤生长缓慢，本质上通常不是浸润性的，因此症状开始时往往是隐匿的。常见的表现包括继发于颅内压升高的头痛、局灶性神经(颅神经)缺损和由肿块效应和/或肿瘤直接累及引起的癫痫发作。一种罕见的临床综合征，罗伯特·福斯特·肯尼迪博士于1911年创造的福斯特·肯尼迪综合征，其特征为同侧视神经萎缩、对侧眼视神经乳头水肿、同侧眼中央暗点和嗅觉缺失，继发于大型嗅觉脑膜瘤。大型额骨脑膜瘤也可能出现人格改变或精神状态改变，从而导致误诊为痴呆或重度抑郁症。

　　自然历史

　　了解脑膜瘤的自然病史对于临床医生来说是非常必要的，因为现在发现越来越多的偶发脑膜瘤继发于高级影像学研究。如前所述，脑膜瘤通常是生长缓慢的病变，无症状脑膜瘤的线性增长率为2-4毫米/年。在一项回顾性研究中，偶然发生的脑膜瘤随后进行了成像，大约三分之一的肿瘤根本没有生长。然而，在增长的患者中，有近25%呈指数级增长，这进一步强调了未治疗患者中监测成像的重要性。据传闻，有症状的较大病变的自然病程被认为是一种更具侵袭性的生长模式，但这些病变很少得到治疗，因此，它们的真实自然病程仍不明确。

　　恶性脑膜瘤的估计10年生存率(总体为61.7%)在很大程度上取决于年龄；20-44岁患者的10年相对存活率估计约为76.8%，而75岁及以上患者的10年相对存活率仅为39.5%。脊柱恶性脑膜瘤的10年相对生存率为73.4%，高于颅内肿瘤的55.7%。复发是手术切除(和/或放疗通常作为一个子集的辅助治疗)、脑膜瘤的位置和组织学分级，虽然位置和手术切除有些相通。就复发与分级的差异而言，世界卫生组织一级肿瘤总切除(GTR)后的五年无进展生存期约为90%，二级肿瘤约为60%-90%，而GTR后的三级肿瘤为28%。这些复发转化为这些患者的脑膜瘤特异性死亡率，二级患者的10年总生存率为53%，三级患者为0%，尽管进行了积极的治疗努力。

　　病因

　　综合征

　　有趣的是，在儿童和青少年中，脑膜瘤表现出更具侵袭性的亚型。这可能继发于它们在几个相关遗传综合征中的出现，例如较常见的2型神经纤维瘤病，但也有不太常见的原因，例如戈林综合征和考登综合征。

　　杂合子丢失和失活突变NF2在高达60%散发病例中可以看到基因。同一基因的种系突变导致神经纤维瘤病2型(NF2)，这是一种常染色体疾病，以神经鞘瘤、神经鞘瘤和神经胶质瘤的发生为特征。这种突变通常表现为q12染色体22长臂的细胞遗传学可见缺失，导致肿瘤抑制基因梅林的功能水平下降。超过一半的NF2患者一生中至少会出现一次脑膜瘤，较初诊断平均年龄为30岁。脑膜瘤的相关风险对应于所见的突变类型。例如，移码导致的截短突变往往会导致脑膜瘤早期初始发作的更大肿瘤负担。大多数NF2相关脑膜瘤表现为纤维或过渡型，是脑膜瘤较常见的组织病理学亚型，通常比散发性肿瘤更具侵袭性。

　　戈林综合征或痣样基底细胞癌综合征是一种罕见的常染色体显性疾病，估计患病率从1/57，000到1/256，000不等，对男性和女性的影响相同。灭活PTCH1位于染色体9q22.3-q31上的基因是戈林综合征的标志。p53的第二次突变通常导致多个基底细胞癌的形成。PTCH1基因突变导致对辐射诱导的肿瘤发生过敏。下游因子的另一个错义突变，豆腐乳在遗传性多发性脑膜瘤家族中很少见。美国国立卫生研究院的一项自然史研究推测，受戈林综合征影响的患者有5%的发生率具有暗示脑膜瘤的影像学特征。

　　考登综合征是一种常染色体显性综合征，使患者易患多种器官系统的良性和恶性癌症，包括乳腺、甲状腺、子宫和中枢神经系统。其特征为外胚层、中胚层和内胚层来源的多个错构瘤。细胞遗传学上，它与10q23.31。它显示了强大的女性优势，总体流行率为20万分之一。在一项系统的荟萃分析中，CS患者中脑膜瘤的发生率为8.25%。

　　几个遗传条件与22q11.23上SMARCB1基因的种系突变有关，包括神经鞘瘤病、横纹肌样肿瘤易感综合征[非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(AT/RT)]和Coffin-Siris综合征。

　　的种系突变SMARCB122q11.23上的基因导致多种遗传疾病，如横纹肌样肿瘤易感综合征(AT/RT)，神经鞘瘤病，以及科芬-西里斯综合征。神经鞘瘤病与SMARCB1基因起始端的非突变有关，表现为良性肿瘤处置综合征;患有这种综合征的患者中有5%会发展成脑膜瘤。

　　SMARCB1与22号染色体上的NF2密切相关，两个基因的共突变与脑膜瘤的发生有关。的种系突变SMARCE117q21.2上的基因，几乎所有突变都是以功能缺失突变为特征的截短型，在多发性脊膜瘤家族中被发现，随后在SMARCE1也在患有颅内和脊髓透明细胞脑膜瘤的个体中发现。

　　BRCA1相关蛋白1 (BAP1)肿瘤易感性综合征(BAP1-TPDS)与乳腺癌种系突变有关BAP1这些个体易受多种肿瘤的侵袭，包括葡萄膜和皮肤黑色素瘤、胸膜和腹膜间皮瘤、肾细胞癌和间皮瘤。那些受影响的人在50岁时会发展成脑膜瘤。BAP1-TPDS的脑膜瘤倾向于表现出横纹肌样形态并表现出侵袭性临床行为。BAP1编码泛素羧基末端水解酶1，其作为多胞抑制复合物(PRC)的一部分参与染色质修饰的调节，并通过与肿瘤抑制因子BRCA1。

　　与脑膜瘤相关的其他家族综合征包括鲁宾斯坦-泰比综合征、李-弗劳梅尼综合征、加德纳综合征、1型多发性内分泌肿瘤和沃纳综合征。

　　辐射

　　脑膜瘤发展的主要可变风险因素是暴露于电离辐射，导致风险增加6-10倍。例如，接受低剂量辐射(1-6 Gy)治疗头皮头癣的个体被发现在35年内有2.3%的终生风险发展成一种或多种脑膜瘤。同样，美国儿童癌症幸存者研究(CCSS)进行的一项大型研究报告称，仅脑膜瘤的继发性恶性肿瘤发病率估计为3.1%，其中辐射暴露被确定为独立的风险因素，相对风险为2.7。在荟萃分析中，原发性癌症诊断(90%急性淋巴细胞白血病或脑肿瘤)和随后脑膜瘤诊断之间的平均时间间隔为10.7至23.1年。值得注意的是，已经发现这些放射诱导的脑膜瘤具有更不典型的特征，具有高增殖指数，导致更高等级的脑膜瘤，并且本质上是多灶性的。然而，对生存数据的回顾发现，5年生存率与原发性脑膜瘤相似。在广岛原子弹爆炸的幸存者中，自1975年以来每5年影像检查发现的脑膜瘤发病率分别为5.3、7.3、10.1和14.9例/10人口分别。广岛肿瘤登记处的数据还显示，脑膜瘤的发病率与辐射源的距离有关，表明在1公里范围内受照射的人比在2公里以外受照射的人患脑膜瘤的风险高三倍。

　　激素受体

　　长期以来，人们一直认为脑膜瘤上表达的激素受体与其在女性患者中增加的频率有关，尽管数据差异很大。在对约500例脑膜瘤的大规模研究中，88%的孕激素受体阳性，40%的雌激素受体阳性，39%的雄激素受体阳性。雌激素和雄激素受体在低度(ⅰ级)脑膜瘤中明显比在高度病变中更常见。此外，雌激素阳性的肿瘤样品显示出比雌激素阴性的肿瘤样品更高的增殖指数。然而，一项基于人群的配对病例对照研究表明，脑膜瘤的风险与外源性激素的使用(如口服避孕药或激素替代疗法)之间没有显著相关性。