放射治疗在恶性脑膜瘤治疗中的作用

　　脑膜瘤是常见的原发性中枢神经系统肿瘤，每年约有25,000例新发病例。虽然这些肿瘤大多数是良性的，但有一个侵袭性的亚群表现出较高的复发率和相关的发病率和死亡率。早在1938年，Dr. Harvey Cushing和Dr. Louise Eisenhardt根据一系列患者的研究确定了脑膜瘤的亚型，他们检查了肿瘤的位置和组织学与复发和预后之间的关系。认识到标准化标准的必要性，国际卫生组织(世卫组织)于20世纪70年代发布了病理学指南，以帮助区分良性脑膜瘤和那些具有更强临床特征的脑膜瘤。这些标准经历了多次修订，较新版本于2016年发布。根据这些准则，脑膜瘤可分为三组:良性(WHO I级)、非典型(WHO II级)和间变性/恶性(WHO III级)。良性脑膜瘤是指不符合高级别病理标准的脑膜瘤，构成多数脑膜瘤。另一方面，随着世卫组织标准的改变，包括非典型脑膜瘤和间变性脑膜瘤在内的高级别脑膜瘤发病率有所增加，目前估计占新诊断脑膜瘤的五分之一至三分之一。重要的是，非典型和间变性脑膜瘤更有可能表现出侵袭性行为，在初始治疗后局部复发，并增加发病率和降低生存率。以目前的治疗模式包括手术和/或放疗(RT)，非典型和间变性脑膜瘤的粗略复发率分别约为30-50%和50-94%。

　　当肿瘤位于可触及的位置时，手术切除通常是高级脑膜瘤的优选治疗方法，手术切除的程度是无进展和总生存率（OS）的重要预后因素，肿瘤大体切除（GTR）定义为Simpson 1-3级，肿瘤次全切除（STR）分为Simpson 4级和5级。然而，复发率很高，是STR，放疗可以降低这种风险。

　　关于高级别脑膜瘤治疗的现有证据仅限于病例研究和回顾性系列研究，其中一些前瞻性试验即将进行。在过去的几十年中，世卫组织对非典型和间变性脑膜瘤进行周期性的重新分类，这使得研究之间的交叉比较更加困难。然而，先前的研究已经证明了放疗在辅助治疗和复发治疗中的重要作用。

　　间变性/恶性脑膜瘤的放射治疗

　　间变性脑膜瘤有较高的复发率，即使完全手术切除，OS也很差。据报道，复发率估计在50-94%之间，中位生存期约为3-6年。小型回顾性研究表明辅助放射治疗有重要作用，但尚未进行随机试验。Jaaskelainen和他的同事回顾性分析了从1953年到1980年的936例切除的脑膜瘤，其中1%为间变性，发现该亚群在完全手术切除后复发率为78%，有5例患者接受RT(钴60，范围，50-64 Gy)。这些间变性患者的平均复发时间为3.5年(0.5-5.8年)。在接受放疗的5名患者中，有4人在1至4.5年内复发。在1984年至1992年接受治疗的38例间变性脑膜瘤患者的队列中，发现单纯手术切除的患者的复发率明显高于中位剂量54戈瑞(范围:30.6-63戈瑞)同时接受手术和分割放疗的患者。在这项研究中，他们证明手术组的5年无进展生存率(PFS)为15%，而手术加辅助放疗组为80% (P=0.002)。

　　在克利夫兰诊所根据2007年世卫组织标准对18例间变性脑膜瘤患者进行的一项研究中，全部患者均接受了初级手术治疗，10例接受了辅助放疗(80%接受调强放疗)，中位剂量为59.4戈瑞(范围50.4-60戈瑞)。他们发现72%的患者复发，估计中位PFS为14.5个月(95% CI: 6.9-22.2)。2年和3年的PFS分别为27%和20%，3年和5年的OS分别为69%和40%。在更大、更均匀的一项研究中,Sughrue和同事研究了63例未分化UCSF都接受主的脑膜瘤手术切除后辅助分次放疗,并发现,2 - 5 -,和10年期PFS是80%,50%,和40%,分别与2 - 5 -,和10年期OS是82%,61%,和40%,分别。针对复发性疾病采用了几种治疗方案，包括重复切除加或不加近距离放射治疗和立体定向放射外科(SRS)。使用近距离放射疗法或SRS的局灶放射治疗在复发后并没有的生存优势。令人惊讶的是，作者注意到接受近全切除(NTR)和RT治疗的患者与接受GTR和RT治疗的患者相比，其OS明显更长(107个月vs 50个月，P=0.035)。他们将NTR定义为切除90%的肿瘤，残留肿瘤局限于手术发病率高的区域。与NTR组相比，术后GTR患者的性能状态下降，这表明这种生存差异可能归因于GTR增加了神经系统发病率。然而，大多数其他研究表明，完全切除可以好转患者的预后。即使达到GTR，复发率仍然高得不可接受，因此辅助放射治疗通常被认为是排除禁忌症的标准做法。

　　脑膜瘤放疗新技术

　　质子治疗：更顺利、更准确

　　在无法切除、无法切除干净的良性脑膜瘤或是恶性度较高的脑膜瘤，术后放射治疗可以明显增加肿瘤的控制率。而质子治疗是前沿的放射治疗技术之一，质子治疗是放射线治疗的一种，肿瘤治疗中使用的放射线大体上分为光子线和粒子线。传统放射线治疗中所使用的X射线和伽马射线称为光子线。而质子线是把氢原子中的电子剥离，将原子核加速高速形成的放射线，属于粒子放射线的一种。其可以让靠近肿瘤的正常脑组织近乎不受辐射，因此可在疗效不变的前提下让正常组织的伤害减到更小。

　　质子治疗可以对脑膜瘤合适么?Noel等报道了51例质子治疗颅底脑膜瘤四年局部控制率和总体存活率分别为大概率和全切。MGH的Wenkei等报道了46例颅底脑膜瘤患者行质子治疗5年和10年没有复发率为全切和88%。Hug等报道恶性脑膜瘤质子治疗比光子治疗5年肿瘤局部控制率明显提高80%比17%，明显提高了恶性脑膜瘤的5年和8年存活率。可以看出来质子治疗对脑膜瘤是很合适的。

　　硼中子俘获疗法(BNCT)一次见效

　　硼中子俘获疗法(BNCT)是一种需要高选择性非放射性硼-10(10B)在肿瘤内积累到足够浓度的化合物，以及热中子向靶位置的充分释放，以诱导肿瘤细胞死亡。BNCT治疗理念是，这些疗法诱导某种物质在某些肿瘤细胞中积累，并保留正常脑组织。

　　2006年报告了一例复发性乳头状脑膜瘤，世卫组织分类为III级，采用BNCT治疗。在进行BNCT之前，作者对患者进行了18F-BPA-PET，以评估肿瘤中硼的浓度。肿瘤/正常脑组织的比例显示18F-BPA的高摄取足以应用BNCT的病人。然后以类似于他们之前高胶质瘤患者的方式给予患者BNCT——500 mg/kg的BPA和5 g的BSH。在此报告之后，其他关于国际卫生组织II级和III级高级别脑膜瘤的BNCT报告也出现在许多BNCT组中。2018年发表的较新文章总结了2005年至2014年大阪医学院治疗的33例复发高级别脑膜瘤病例。经过2个月的BNCT，平均体积减少了64.5%。虽然在BNCT中可治疗的深度尚未确定，但从中子通量衰减的角度来看，本文证明了一个新的认识，即颅底脑膜瘤的控制可与颅表面的控制相比较。另外，无论肿瘤是否位于颅底，BNCT后的中位生存时间为24.6个月和67.5个月。总的来说，BNCT的早期临床研究显示了对高级别脑膜瘤具有抗肿瘤活性的令人鼓舞的迹象。一些经BNCT治疗的脑膜瘤在治疗后立即在图像上显示肿瘤体积短暂增加。与常规放射治疗一样，BNCT的治疗在区分肿瘤实际复发和假性进展与坏死方面存在困难。18F-BPA-PET利用多个参数(SUV均值、SUV max、代谢性肿瘤体积)的指标，提示有可能区分肿瘤复发和坏死。

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　　当我们展望脑膜瘤治疗的未来时，需谨记放疗只是手术的辅助治疗手段。按照欧洲EANO、美国NCCN以及国内的中枢神经系统肿瘤治疗规范，手术切除肿瘤一直是一线治疗手段。如果可以手术全切颅脑肿瘤，则全部良性颅脑肿瘤均可得到完全治愈；一部分低级别恶性胶质瘤及其他低级别恶性脑肿瘤手术全切除后，可以得到完全治愈；多数恶性度高的颅脑肿瘤，如果可以手术全切除，也可以得到几何量级的生命时间延长和高质量生存期的延长（相较于不切除肿瘤或少量切除肿瘤后直接进行放化疗）；对于恶性度高的颅脑肿瘤，即便手术不能全切除肿瘤，而是做了肿瘤的大部分切除，也可以从根本上提高生存率，好转预后。