脑干海绵状血管瘤的放射外科治疗

　　1、脑海绵状血管瘤(Cavernoma，CA)是脑中常见的血管畸形，约占全部脑血管畸形的10%至15%，故又称海绵状畸形(CM)。

　　解剖学上，这些病变由单层内皮细胞覆盖的异常囊性血管腔组成，这些内皮细胞之间的紧密连接并不完善。随着磁共振成像(MRI)技术在大脑中的使用增加，越来越多的无症状CAs被意外发现，其实际发病率呈上升趋势。据估计，几乎40%的CAs是意外发现的。

　　CA患者的发病年龄通常为40至50岁，约25%的病例发生在儿童时期。根据病变的位置，临床症状可以是癫痫、头痛、进行性神经功能缺损或颅内出血。幕上CA较常见的症状是新发癫痫(40%至70%)、症状性出血(25%)和无急性出血影像的局灶性神经功能缺损。

　　有一种假设认为，散发性CA的形成可能与发育性静脉异常(DVA)有关。Ciricillo等人假设，与DVA相关的静脉高血压可以使红细胞进入细胞外空间，释放血管生长因子形成CA。

　　其他人假设DVA管腔内压力增加会导致组织灌注减少和缺氧，从而刺激局部血管生成并形成CA。大约20%到30%的临床病例与DVA相关。然而，7T MRI发现几乎全部的散发性CA都有小静脉畸形，这表明DVA可能在散发性CA的形成中起作用。此外，放疗是CA形成的原因之一，多发生于年轻患者，病变可为多发。

　　高达20%~50%的CA为家族性病例，遵循体细胞显性遗传，相关基因分别为位于7q、7P和3q染色体上的CCA1(KRIT1)、CCA2(MGC4607)和CCA3(PDCD10)。相应的突变率分别为53%-65%、15%-19%和10%-16%。CCA3变异与更严重的临床表现相关，表现为早期脑出血，在某些情况下为多发性脑膜瘤。

　　家族性CA病例通常有多个病灶，而散发病例通常为单个病灶。

　　2.海绵状血管瘤的诊断(影像学特征)

　　完全通过影像学检查(是核磁共振)可以准确诊断CA。在CT上，CA表现为非特异性钙化，而在MRI上，CA可表现为典型的“爆米花样”征象，提示病变包含大的正弦间隙、不同时期的出血信号、钙化；在T2加权像上，可以看到典型的“含铁血黄素环”；可显示多发性病变和相关静脉畸形。

　　但尖锐的外表可以掩盖上述典型特征。传统的T2加权梯度回波序列(Gradient Recalled Echo，GRE)可以揭示含铁血黄素的“绽放”效应，提高CA检测的灵敏度。特别是磁敏感加权成像(SWI)的灵敏度更高，在家族性病例中可以发现大量传统影像学上没有显示的病变。

　　Zabramski根据其核磁共振表现将CA分为4型:ⅰ型病变，在T1和T2序列上呈高信号，常合并轻度占位效应和不同程度的水肿；T2序列表现为ⅱ型病变，呈网格状结构，周围有含铁血黄素环；ⅲ型病变仅在标准T2序列上有含铁血黄素沉积，无网状中央结构；ⅳ级病变只能在GRE或SWI序列上显示。

　　由于CA是一个低压系统，这些血管病变在诊断性血管造影中并不发达，因此被称为造影阴性血管畸形。但通过血管造影可以排除其他血管畸形的可能，同时可以发现并存的DVA。

　　定量磁化率标测(QSM)和动态对比增强定量灌注(DCEQP)可分别用于测量CA中铁离子沉积和血管通透性，并可用于评价CA的临床特征。

　　3.海绵状血管瘤的治疗

　　有学者认为，包括以下情况的CA应治疗:难治性癫痫，明显进行性神经功能缺损，首先是非功能区病变的症状性出血，其次是功能区(包括脑干)的症状性出血。

　　2017年，血管瘤联盟科学咨询委员会发布了CA临床治疗专家指南，主要包括:

　　诊断时，应收集3代家族史；

　　对多病灶且未接受放疗的患者进行包括CCA1、CCA2、CCA3在内的基因检测，对异常病例给予基因建议；

　　无症状病灶的保守影像随访；

　　CA相关癫痫给予抗癫痫药物，但当癫痫进展为难治性癫痫时，可考虑手术(早期切除单个病灶可达到更好的癫痫控制)；

　　一般来说，手术切除只是针对有症状的病变。对于可切除的病灶，可在一次出现症状性出血后进行手术切除(因为5年再出血率已升至29%)；

　　对于深部病变，通常在二次症状性出血后进行手术；

　　对于手术风险高、难以切除的病灶，可考虑放射外科；

　　不建议在家族性病例中治疗无症状病灶。

　　此外，CA的一些病理特征与心血管疾病或肿瘤疾病相似，如自噬、血管生成、炎症和氧化应激。这些共性使得发现某些药物的新作用成为可能。

　　目前，临床试验正在评估他汀类药物在控制CA进展中的作用。McDonald等发现，Rho酶控制剂法舒地尔可以降低CCA1小鼠CCA的发生率、大小和出血概率。

　　4.脑干海绵状血管瘤的特点

　　CA通常位于幕上。脑干CA约占全部病例的8%-22%。在脑干病变中，脑桥是较常见的部位。可作为散发性CA的独自病变，也可作为家族性CA的局部表现。

　　4.1出血率

　　在没有纳入标准的人群研究和病例系列研究中，意外发现的CAs一次出现症状性出血的风险低，约为0.08%/人.年，然而，一旦出现出血症状，每年再次出血的风险会增加，估计其中大多数会比以前至少高10倍。

　　脑干疾病的出血率和症状性出血的复发率都很高。对于非家族性脑干CA，症状性出血的风险约为0.25%~6.5%/人.年，由于这些病变多在浅表部位，一次出血后年出血率可从3.8%上升至35%。一次出血后2年内复发的风险明显增加，但2年后这种风险似乎再次明显降低。

　　这种现象被称为“时间聚类”，并已被许多研究证实。由于脑干CA毗邻神经核和运动感觉纤维束，约60%的脑干CA出血为症状性出血。对于脑干CA出血，Abe等报道出血后严重神经症状发生率为21%，1个月后持续性神经功能缺损发生率为6.8%。

　　4.2出血的危险因素

　　女性、癫痫和家族主义被认为是出血的危险因素，但仍然缺乏有力的证据。一些关于CA自然史的早期前瞻性研究表明，病变的位置不是出血的重要危险因素。这个结论还是有争议的。Porter等报道，窦下CA出血风险为3.8%，而幕上CA出血风险为0.4%。他们认为深部CA，是位于脑干的病变，预后低于幕上病变。较近的两项前瞻性研究也表明，脑干CA出血的风险有增加的趋势，但结果尚未达到统计学意义。

　　4.3外科治疗

　　脑干CA病变的手术选择应谨慎，并应权衡手术风险、病变自然史、病变部位。在病例报告中，幕上CA手术的致残率和病死率较低，但脑干疾病的风险明显增加。

　　因此，对于无症状的病变，是那些位于脑组织深处或脑干的病变，手术切除尚未得到普遍认可。因此，手术通常用于容易切除的症状性病变，因为这些病变有增加的再出血风险和较低的手术相关致残率。

　　文献报道，近一半的脑干CA手术切除病例早期致残率较高，但大多数患者随着时间的推移可以好转。在137例经手术治疗的脑干梗死患者中，77%的患者有颅神经损伤，53%的患者有肢体偏瘫。位于中脑的病变较常见的症状是复视(69%)、偏瘫(48%)、脑积水(38%)和共济失调(38%)。

　　个别患者有红核震颤、不自主大笑、阵发性昏迷和垂直注视障碍。本组共90例脑桥病变，主要症状为脑神经功能障碍(76%)、偏瘫(57%)、半感觉障碍(49%)和头晕(44%)。全部病变位于延髓的患者都有吞咽困难，而44%的患者有偏瘫、共济失调和半感觉障碍。

　　28%的患者有特定的顽固性呃逆。在另一组通过手术治疗的300例脑干CA中，Abla等报道了手术可以好转再出血的风险和相关症状。他们认为可切除的病人应该考虑手术切除。

　　然而，约53%的患者术后神经症状加重，36%的患者出现新的神经功能障碍并长期存在，28%的患者出现围手术期并发症。Gross A等人进行的一项荟萃分析包括68项研究，涉及1390例脑干CA的外科治疗，发现持续性残疾率为14%，病死率为1.5%。总切除率为91%，62%的部分切除患者有再出血，病死率为6%。

　　因此，作者建议术前对脑干CA患者进行适当评估，建议仅手术切除浅表(接近pia)出血病灶。颅底入路可以降低脑干病变手术切除的难度。影像导航、神经电生理检测、激光辅助技术等多种技术的联合应用可以提高手术切除效果。然而，没有对照研究证明某种方式的不同效果。

　　Tanaris等人保守治疗了15例脑干CA患者，并对6例患者进行了手术治疗。他们发现，在79.7个月的随访中，两组之间通过兰金评分评估的神经功能没有差异。

　　因此，在没有前瞻性随机研究的情况下，建议采用个体化原则对患者进行治疗。Issam A.Awad等对CA的手术治疗提出了一些共识，其中部分涉及脑干CA和放射外科治疗:不建议手术切除无症状CA，是位于功能区、深部脑组织、脑干或脊髓的病变，对于多发无症状病变，也不建议手术切除。

　　(三级、二级证据)；对于有症状或既往出血的深部CA，但手术致残和死亡的风险相当于患病生存5-6年的风险，可考虑手术切除。(ⅱB类，B级证据)；对于二次症状性出血的脑干CA，在评估术后早期残疾和死亡的风险以及对生活质量的影响后，可以考虑完全切除，因为这些病变的病程更具侵袭性(IIb类，B级证据)；对于脑干或脊髓CA的单一致残性出血，它不是手术的有力指征。(IIb类，C级证据)；对于位于重要功能区的CA病变，当出现症状性出血且手术风险不可接受时，可考虑放射外科治疗。(IIb类，B级证据)；对于无症状CA、可切除CA和家族性CA(因为可能产生新的病变)不建议进行放射外科手术(III类，C级证据)；

　　对于脑干CA，手术与否更多取决于病变是否位于软脑膜表面附近。虽然手术是一种合适的治疗方法，但它不是深度无症状或轻度症状性CA的优选治疗方法。

　　4.4放射外科治疗

　　4.4.1放射外科对出血率的影响

　　较初，SRS被提议作为位于脑实质深处且难以手术切除的侵袭性脑干CA病变的治疗选择。CA治疗后，血管造影和影像学检查均不能证实血管结构的闭塞。因此，目前的研究主要集中在减少SRS治疗后的出血。大多数队列研究发现，接受SRS治疗2年后，出血率下降。但两者之间的因果关系很难确定，因为有学者认为，在CA的自然史中，出血2年后，出血率也有下降的趋势。

　　伽玛刀治疗脑干癌的研究包括68例患者。Monaco等人发现，经过2年的随访，放射外科可以将年出血率从32%降低到1.3%。Lunsford等人也报道了放射外科手术可以在2年后将出血率从32%降低到1%。如前所述，在一次出血后2年，本发明可以降低CA出血的风险。因此，放射外科手术后的阳性结果可能只能反映这些病变的自然病程。使用放射外科治疗CA仍有争议。

　　为了研究SRS治疗后出血率的具体变化，学者们进行了进一步的研究。Lunsford等人报道了使用SRS治疗103例单一症状性CA的治疗效果。在17年的随访中，治疗后前2年的年出血率为10.8%，随后降至1.1%。

　　纳入4项研究的178例SRS治疗的脑干CA的荟萃分析显示，SRS治疗后，CA出血风险的降低具有统计学意义。谢菲尔德国家伽玛刀中心等发现，在接受SRS治疗后的前2年内，高危组的年出血率从30%下降到15%，之后又下降到2.4%。

　　脑干CA的另一项研究在大多数情况下。在16年的随访期内，SRS治疗后的前2年内，出血率从治疗前的39%降至9.7%。在随后的随访期内，有2例患者出现新的出血，说明SRS生物效应后的再出血率约为0.56%。在另一项伽玛刀治疗CA的荟萃分析中，大部分病灶位于脑深部组织，是脑干。

　　研究发现，GKRS治疗前后出血率的总RR为6.08，表明GKRS治疗后CA的出血率降低。治疗前出血率和治疗后前2年内出血率的总RR为3.30。比较治疗前的出血率和治疗2年后的出血率，总RR为12.13。这表明在治疗后的前2年和2年后，出血率有所下降。2年内和2年后出血率无差异(RR:2.81)。因此，我们有理由相信，在SRS治疗后，脑干CA出血的概率在持续降低。

　　这些研究是回顾性研究，因此存在自然选择偏差:这些患者在出血后进入研究队列。治疗前的观察期很短，这使得治疗前的出血率往往更高。治疗前出血率的不确定性使得RR的测量和解释缺乏可信度。

　　因为SRS治疗前出血率的计算是研究SRS是否真的降低出血率的关键参数。目前，放射外科治疗CA的局限性是病例少，随访时间短，与未治疗的脑干CA缺乏比较。然而，对单队列研究的系统回顾和荟萃分析使我们对SRS在脑干CA治疗中的作用有了更好的理解。SRS仍然是不可手术或高危脑干CA的良好治疗选择之一。

　　4.4.2放射外科并发症

　　SRS治疗后长期神经功能缺损的发生率因疾病部位而异。位于脑干或脑组织深部的CA发生率为0%~59%。Lunsford等人报告说，该队列中的残疾率为13.5%。因此，脑干CA放射外科治疗的受到质疑。放射外科较常见的相关并发症是神经功能缺损，包括头痛、头晕、面瘫、头晕、四肢无力、面部麻木、复视、构音障碍等。CA周围实质内的含铁血黄素是一种潜在的放射增敏剂，可能是并发症增加的原因。SRS的并发症发生率与辐射剂量有关。在大多数研究中，平均边缘剂量小于16Gy。然而，能够产生治疗效果并降低辐射损伤发生率的较佳剂量目前尚不清楚。研究表明，低剂量(13Gy)SRS照射可以确定良好的治疗效果。

　　4.4.3放射外科治疗的时机

　　较近，一项研究对一次出血和复发性脑干CA的SRS治疗进行了回顾性研究，发现两组的年出血率没有差异。自然史表明，在不止一次出血后接受治疗的患者病情更糟。因此，有学者建议一次出血后尽快行放射外科治疗。由于反复出血导致的致残率是累积性的，目前放疗引起的不良反应率很低，有学者主张早期治疗。

　　4.4.4放射外科治疗后的病理变化

　　有文献记载，放射治疗可引起动静脉畸形和血管壁增厚及玻璃样变性。放疗后切除的CA也可见同样的放射性血管病变。Gewirtz对8例放疗后1~10年因再出血而切除的CA进行病理检查，发现受照病灶有特异性纤维蛋白样坏死，但无一病灶完全形成血栓。研究发现，在SRS治疗5年后切除的病灶中，75%的病灶被闭塞，而体积没有任何变化。这些标本来自放疗后仍有症状的病灶。因此，认为沉默病灶治疗后可能完全闭塞是合理的。另一种假设是，即使没有完全闭塞，病变外壁的瘢痕样增厚和低压病变稳定的足可以防止病变再次出血。由于缺乏合适的方法来证实GKRS治疗后CA的病理变化，因此发病时间和治疗后的病理变化尚未得到证实。

　　5.总结

　　随着脑成像技术的进步、剂量规划软件系统的完善、剂量传递的优化，SRS治疗脑干CA正变得更加合适和顺利；对于无症状的病变，为了进一步减少病变出血Opportunity避免由此引起的严重神经功能障碍，除非病变较大且位于更重要的部位(延髓)，否则可采用早期主动SRS治疗；对于有症状的病变，应治疗，较低剂量可达到较好的治疗效果:在剂量规划时，应尽可能将含铁血黄素环排除在靶区之外，可降低并发症风险；而对于部位浅表、反复出血的病灶，应手术治疗。

　　未来研究的重点是对大量患者进行前瞻性研究，并对SRS为脑干CA治疗优选的患者进行长期随访。