什么是脑动脉瘤？颅内动脉瘤病理学介绍

　　什么是脑动脉瘤？颅内动脉瘤是大脑动脉壁的扩张，主要发生在威利斯环。颅内动脉瘤破裂是蛛网膜下腔出血(SAH)较常见的原因，蛛网膜下腔出血是一种毁灭性的疾病，可导致死亡或长期残疾。(2017年)由于发病年龄早、死亡率高，SAH占全部65岁以下中风患者死亡年数的3E25%。（Johnston等，1998)尽管治疗取得了进展，但SAH的死亡率约为40%，只有一半的幸存者恢复了独自生活。成人中IA患病率约为2%-5%，年破裂率为每100，000人中8-10人。在破裂之前，IA通常是无症状的，并且由于脑成像成本，全人群的IA筛查是不现实的。目前，未破裂的IAs主要是作为偶然发现或在受影响的家庭中发现的。当在破裂前治疗时，存活率提高。

　　IAs通常在成年时发展。在结构上，颅内动脉瘤有两种类型:囊状和梭形。囊状(又名浆果状)动脉瘤是一种囊状囊袋，起源于大脑壁，而不太常见的梭形动脉瘤是扩张型动脉瘤，它影响整个血管直径增加的短血管长度。女性性别、吸烟、高血压和饮酒都是危险因素，但的家族史带来的风险较大。众所周知，7%-20%的患者有家族史，一级亲属患病风险增加，不分种族背景。北欧双胞胎研究报告SAH遗传力估计为41%[95%置信区间，23.7%至55.5%]，而当≥2个受影响的一级亲属有SAH时，SAH的优势比为51.0[95%置信区间，8.56-1117]。在较近对21对双胞胎的研究中，12个单卵双胞胎中有11个出现IA，与吸烟或高血压无关，而9个双卵双胞胎中只有5个同时受到影响。IA发病率增加是常染色体显性多囊肾病的一个突出表型；然而，多数IA发生在非综合征家族或散发病例中。在这篇综述中，我们介绍了我们目前对颅内动脉瘤的认识，强调了病理特征、几种IA发病率升高的综合征以及阐明导致疾病的分子机制的遗传学研究。我们还将描述THSD1(含1的血小板反应蛋白ⅰ型结构域)的发现和功能意义，这是一种基因，其有害的少见变异导致人类IA/SAH病例的子集。

　　1.颅内动脉瘤的脑血管病理学

　　对人类IA样本的病理学分析为IA形成和破裂的分子机制提供了重要的见解。内膜异位症的一个共同特征是内部弹性层(IEL)的解体，这是一种将内膜与中膜分开的内皮下结缔组织。其他特征可能包括不规则的管腔表面、肌内膜增生、肌肉介质的损害、低细胞化和炎性细胞的浸润(参见(圣地亚哥-Sim T 2011)).

　　1A。人正常颅内动脉

　　颅内动脉由三层组成:内膜、中膜和外膜。内膜是面向腔侧的较内层，与血流直接接触。它由单层内皮细胞和内膜下细胞外基质组成。糖蛋白、蛋白聚糖和弹性蛋白可以沉积到细胞外基质中，形成将内膜与中膜分开的内部弹性层(IEL)。培养基主要由平滑肌细胞组成，细胞外基质主要含有ⅲ型胶原。（Canham等人，1991年)外膜是较外层，由ⅰ型胶原纤维、弹性蛋白、神经和成纤维细胞组成的复杂网络组成。（Finlay等人，1995年)值得注意的是，在主动脉中分离介质和外膜的外弹性层(EEL)不存在于颅内动脉中，这可能使颅内动脉更容易受到血流动力学应力的影响。

　　IA以高频率出现在威利斯环的分叉处，威利斯环是一种环状动脉结构，位于大脑底部，为大脑和周围结构提供血液。（威廉姆斯和布朗2013)有充分的文献记载，这些分叉的特征是由于血流的冲击而产生的高壁剪切应力，这可能有助于IA的形成。（Sforza等人，2009年)1930年，福伯斯提出威利斯环分叉顶点缺乏平滑肌层，导致固有的IA易感性。（福伯斯1930)随后，“介质间隙”被证明是两个平滑肌层之间的生理连接，主要包含提供强度和稳定性的肌腱样胶原蛋白。（Finlay等人，1998年)孟和他的同事后来设计了优雅的兔子实验，该实验表明，IA不是起源于顶点，而是起源于近端区域，在该区域，高壁剪应力和正剪应力梯度都适用。（孟等2007；孟等，2014)

　　1B。缺血性卒中患者颅内动脉异常

　　内部弹性层解体(IEL)

　　内部弹性层包含弹性纤维，为动脉提供弹性。在正常的颅内动脉中，IEL保存完好且均匀。在颅内动脉瘤中，IEL变得撕裂、破碎或消失，是在动脉瘤的底部。IEL的分裂被认为是IA病理学的一个标志。（Krings等人，2011年)

　　内膜不规则腔面

　　在来自人类患者或在动物模型中诱导的IAs中，通过透射电子显微镜检测，内膜的腔表面显示大的外翻和深而窄的内陷。（德拉吉亚等人，2008年)此外，在腔表面的内皮细胞连接处检测到小孔和扩大的间隙，这相应地吸引了厚的血小板和/或白细胞层。总的来说，与正常颅内动脉中保存完好的光滑表面相比，内膜的管腔表面变得粗糙。（Scanarini等人，1978年)

　　肌内膜增生

　　在正常颅内动脉中，IEL分离内膜和中层。当IEL变得解体时，介质中的平滑肌细胞可以迁移到内膜层并增殖，导致肌内膜增生。这种现象导致内膜增厚，这种现象在IA样本中经常观察到。（Fennell等人，2016年)目前尚不清楚肌色素增生是否有助于ia的形成，或者仅仅是IEL变性的结果。

　　肌肉媒体的瓦解

　　培养基中的平滑肌细胞被组织到主要由ⅲ型胶原组成的网状纤维上。在IA中，中间层是无组织的，平滑肌细胞经常经历“表型转换”，从收缩型转变为促炎和促重塑的合成型。（Chalouhi等人，2012年)形态学上，它们的外观从原来的纺锤状变成了蜘蛛状。（宋等2018)，导致介质不再以紧密压缩的条带排列。与未破裂的间质性膀胱炎相比，破裂的间质性膀胱炎的介质较薄，通常缺乏平滑肌细胞，这可能是由于凋亡增加所致。在小鼠模型中也观察到类似的表型。（青木和西村2011；Morimoto等人，2002年)

　　低纤维素化

　　IA壁中的低纤维素化通常发生。在人类IAs中观察到凋亡和坏死细胞，特别是在它们的颈部和穹窿，而在对照动脉中很少被描述。（Pentimalli等人，2004年)来自实验诱导的IA动物模型的数据支持平滑肌细胞的凋亡与IA形成相关。（Kondo等人，1998年)坏死通常被认为是对损伤的急性反应。较近，坏死性上睑下垂被确定为一种新类型的坏死，可以以类似于凋亡的程序化方式发生。鉴于其通过平滑肌细胞死亡与主动脉瘤的联系(王等2015)，坏死性上睑下垂也可能在IA发病机制中起作用。

　　炎症细胞浸润

　　炎症细胞经常在动物模型和人类动脉瘤组织中发现，它们被认为会导致疾病。这些细胞群包括巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞。值得注意的是，巨噬细胞可以隐藏基质降解酶，如基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9，以及进一步募集其他炎症细胞的细胞因子Chalouhi等人，2012年)).巨噬细胞也被认为对动脉瘤破裂很重要。免疫细胞在免疫控制中的作用的进一步描述见4C条。

　　2.颅内动脉瘤发病率升高的遗传综合征

　　除了环境风险因素外，遗传学在疾病中起着重要作用，为IA的分子机制提供了有价值的线索。现有数据表明，IAs可由多种遗传综合征所说明的主要效应的少见变异引起(表1)或小效果的常见变体，如GWAS所示。根据美国心脏协会(AHA)和美国卒中协会(ASA)的指南(汤普森等人，2015年)，建议常染色体显性多囊肾病(ADPKD)、ⅳ型埃勒斯-丹洛斯(血管亚型)和小头畸形性骨发育不良性原发性侏儒症(MOPD)患者进行IA筛查。潜在的综合征基因以及其他基因导致IA的机制将在中讨论4节。基于计算机断层扫描(CT)或磁共振血管造影(MRA)的成像被强烈鼓励用于IA检测。

　　根据一项系统的文献综述，常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的IA患病率约为11%。（Cagnazzo等人，2017年)由多囊蛋白1(PKD1)或多囊蛋白2(PKD2)的功能丧失引起，ADPKD的主要特征是多囊肾，导致肾功能障碍并较终衰竭(在(皮尔森2010；博格曼等人，2018年)).此外，其他器官，是肝脏，也会受到不利影响。ADPKD患者经常患有高血压，这是IA和其他疾病的危险因素。这种疾病使欧洲PKD1和PKD2患者的平均预期寿命分别降至53岁和69岁。（Hateboer等人，1999年)

　　2B。四型埃勒斯-丹洛斯综合征(血管亚型)

　　血管性EDS的发病率为50，000-200，000分之一，是一种常染色体显性结缔组织疾病，以血管较度脆弱为特征，常导致出血和死亡(参见(2012年德佩佩和玛法伊特；玛法伊特2018)).这种疾病是由Col3a1的变异/突变引起的，col3a 1编码一种丰富的细胞外基质蛋白，是支撑和加强结缔组织所必需的。（Tsipouras等人，1986年；Nicholls等人，1988年；Superti-Furga等人，1988年)在一项回顾性研究中，40名血管性EDS患者中有7名(17.5%)患有IA。（南T.Kim等人，2016年)强烈建议每年对血管树进行非侵入性成像(如CT或MRA)。不幸的是，在这些患者中发现IA几乎没有临床效用，因为在这些患者中手术干预风险很高。

　　2C。小头畸形/马杰斯基氏骨发育不良原发性侏儒症，ⅱ型

　　MOPD2是一种少见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是身材矮小，伴有其他骨骼异常，包括不成比例的小头(参见(Rauch 2011)).由于这种疾病较其少见，MOPD2中IA的确切发病率仍然未知，但目前的数据表明，它可能会出现在多达一半的病例中。（Teo等人，2016年；Bober等人，2010年；Brancati等人，2005年；李等2015)这种疾病是由pericrin 1(PCNT)基因的两个缺陷拷贝的遗传引起的，该基因编码一种中心体相关蛋白，该蛋白对正确的染色体分离很重要。（Rauch等人，2008年；Willems等人，2010年)此外，上皮细胞中PCNT功能的丧失损害了纤毛的形成和PDK2在基体中的定位。（Jurczyk等人，2004年)PCNT-PDK2相互作用和潜在的PCNT单核苷酸多态性在IA中的重要性被进一步提出，因为在多个IA家族中发现了PCNT少见的错义变体，其中几个受影响的家族也有肾囊肿。（洛伦佐-贝当科等人，2018年)在这些特定的家族中，应该注意的是，存在PCNT以外的其他少见变异，其中另一种基因变异可能导致疾病。

　　2D。洛伊-迪茨综合征

　　与IV型埃勒斯-丹洛斯相似，LDS是一种常染色体显性结缔组织疾病。以Tgf-β途径基因突变(主要是Tgfβ1、TGFBR2、SMAD3和TGFB2)为特征，这些患者具有严重的血管表型，其中动脉动脉瘤夹层和出血很常见，通常在生命早期出现。大约三分之一的LDS死亡是由脑血管出血引起的，总体IA发生率为10-28%。（Loeys等人，2006年；Rodrigues等人，2009年；Vanakker等人，2011年；南T.Kim等人，2016年)鉴于脉管系统普遍存在缺陷，建议每两年对整个脉管树进行一次筛查，包括脑CT或磁共振血管成像。（MacCarrick等人，2014年)

　　2E。与假定IA相关的其他疾病:马凡综合征和ⅰ型神经纤维瘤病

　　马凡综合征(MFS)是一种常染色体显性结缔组织疾病，由于原纤维蛋白-1(FBN1)基因突变导致Tgf-β信号增加，导致骨骼、眼睛和心血管畸形。较初MFS与IA的关联主要基于大量案例报告。随后对129名马凡氏病患者进行的分析显示，在3E3，400个观察年中，没有发现任何患者出现症状性IA的证据，(范登伯格等人，1996年)而对25名马凡氏病患者的尸检研究仅发现一例2mm未破裂动脉瘤。（Conway等人，1999年)相比之下，较近的一项研究发现，14%(8/59)的马凡个体具有IA特征。（南T.Kim等人，2016年)将需要进一步的研究来调和这些结果。

　　像马凡一样，1型神经纤维瘤病(NF1)是一种常染色体显性疾病。这种疾病由NF1基因的致病变异体引起，其特征是皮肤神经纤维瘤(典型的良性)、咖啡斑、虹膜李氏结节和血管病变。NF1与保险业监督的联系仍有争议。

　　结论和未来展望

　　尽管机械转导、Thsd1/FAK信号传导和细胞外基质完整性与IA有关，但要更多方位地理解IA遗传学和病理生物学，仍有几个值得注意的机遇和挑战。现有数据表明，许多基因仍有待发现，这些基因可能在不同的途径中发挥突出作用。高通量测序的进展将促进未来对IA影响家庭和大患者队列的研究，以确定假定的疾病基因。如前所述，全外显子组测序研究经常报告每个IA家族有多个候选少见变异体，其中有几个受影响的个体。在基于基因表达和变异体的评估影响进行优先排序后，缩小候选列表的能力是困难的。一个关键的瓶颈存在，因为使用动物模型的因果关系的实验证据严重缺乏。为了说明这一点，使用小鼠模型，只有Thsd1和Sox17与IA直接相关。具体而言，与野生型对照组相比，IA和SAH出现在Thsd1杂合和缺失小鼠中的发生率较高(未发表的观察结果和(Santiago-Sim等人，2016年)).在血管紧张素ⅱ输注模型中，内皮特异性缺乏Sox17会增加IA的发生率。（Lee等人，2015年)为了评估候选IA基因在脊椎动物中的功能意义，我们和其他人使用了斑马鱼，这是一种越来越流行的模式生物，用于以合适和经济的方式研究脑血管完整性。基因工程小鼠模型也将继续发挥突出作用。随着CRISPR/Cas9系统的较新进展，候选IA变体的位点特异性小鼠敲除蛋白的产生变得越来越经济，可以直接测试特定候选变体是否导致疾病。

　　目前，小鼠对IA形成和破裂的研究是需要牺牲实验动物的终点检测。因此，允许无创测定IA随时间增长的新技术将是有利的。微型计算机断层扫描(micro-CT)可能会提供这样一个机会，因为通过将它与无毒的x射线造影剂AuroVist一起使用，可以很好地记录小鼠颈动脉的重塑过程。（Schurmann等人，2015年)较近，一家商业公司Nanoprobes利用同样的方法成功地跟踪了活体小鼠的主动脉瘤随时间的生长情况。影像技术的创新必将为理解颅内动脉瘤的分子机制带来范式转变。总之，过去和未来的研究为识别高危患者和随后预防IA形成或破裂前的治疗干预提供了希望。