【INC国际专家研究成果】迷走神经刺激对儿童药物难治性癫痫长期疗效：早期获益的驱动因素-国际神经外科医生集团

　　James T. Rutka鲁特卡教授曾任世界神经外科学院院长，现任世界神经外科权威期刊《JNS》主编。三十余年来专注儿童神经外科研究，其团队在脑瘤分子分型、精准治疗、新药研发及微创技术领域持续突破，为全球疑难病患儿带来希望。近期发表研究《Long-term outcomes of vagus nerve stimulation in children with drug resistant epilepsy are driven by early benefit》（迷走神经刺激对药物难治性癫痫儿童的长期疗效受早期获益的驱动），以下为研究核心内容概述。

01 研究概要

　　本研究旨在探讨迷走神经刺激（VNS）早期获益对药物难治性癫痫（DRE）患儿长期疗效的影响。回顾性收集2007至2022年间本机构连续接受VNS治疗的儿童病例数据。从病历中提取基线期及术后3个月、6个月、12个月、36个月、60个月的发作频率与刺激参数。VNS治疗反应定义为发作频率减少≥50%。早期获益定义为术后6个月内发作频率的任何改善。

　　采用生存分析计算不同随访时间点达到治疗反应的概率。为考量反应与非反应状态的转换，构建多状态Cox比例风险模型，包含三种转换状态：a) 非反应转为反应；b) 反应转为非反应（即复发）；c) 复发回归反应。另建立含手术时性别与年龄协变量的多变量逻辑回归模型，评估基于早期获益在特定随访时间点的发作反应概率。最后，比较不同随访时间点各组输出电流与占空比，分析刺激参数对早期获益的影响。

　　共纳入209例术后随访≥12个月的VNS治疗患儿。其中男性126例（60.3%），女性83例（39.7%），手术时平均年龄11.8±3.8岁。137例（65.6%）呈现早期获益，72例（34.4%）未呈现。末次随访时（平均35.9±19.6个月），122例（58.4%）对VNS有反应，87例（41.6%）无反应。早期获益组与非获益组人口学及基线临床特征相似（补充表S1）。早期获益组在各随访时间点的治疗反应概率显著更高（12个月OR=24.21, 95%CI:11.05-59.68, p<0.001；36个月OR=13.89, 95%CI:5.93-35.94, p<0.001；60个月OR=15.38, 95%CI:4.97-55.00, p<0.001；图1A）。含手术年龄与性别的多变量模型中，早期获益与末次随访VNS反应显著相关（OR=16.47, 95%CI:8.15-35.48, p<0.001）。

图 1 迷走神经刺激（VNS）后按早期获益分层的长期发作结果。 (A) Kaplan-Meier 生存曲线显示未达到治疗反应（发作频率减少≥50%）的儿童比例，按早期获益的存在与否进行分层。有早期获益的儿童在每个随访时间点达到治疗反应的可能性更高。在本可视化中，经历“复发”（从反应到非反应的转变）的受试者被审查，这解释了与 D 面板相比组别数量的差异。 (B) 早期反应者和早期非反应者在每个随访时间点的刺激参数相似。 (C) 按早期获益和非获益分层的每个时间点的 VNS 反应者比例，显示在术后 6 个月后变化不大。 (D) 每个时间点的治疗反应者（发作频率减少≥50%）和非反应者（发作频率减少 <50%）的总数。

图1 按早期获益分层的迷走神经刺激（VNS）长期发作结局

(A) Kaplan-Meier生存曲线：按早期获益分层显示未达治疗反应（发作减频≥50%）的患儿比例。早期获益组各时间点达到反应概率更高（注：经历"复发"者被审查，故组别数量与D图存在差异）

(B) 早期反应者与非反应者各时间点刺激参数相似

(D) 各时间点治疗反应者（减频≥50%）与非反应者（减频<50%）总数

02 核心结论

　　多状态比例风险模型显示：早期获益患者实现长期反应的概率显著更高（风险比HR=6.86, 95%CI:4.01-11.74, p<0.001；补充表S2）。该关联与刺激参数无关（各时间点参数相似；图1B-补充表S3）。末次随访时，无早期获益组仅19.4%（n=14）达到≥50%发作减频阈值，仅5.6%（n=4）实现减频>80%，无发作控制率为0（补充表S4）。术后6个月无发作减频预测末次随访50%反应状态的特异性0.67，敏感性0.89（补充图S1）。

　　本研究挑战"多数患者VNS反应随时间改善"的传统观点。尽管部分研究报道治疗反应率随时间上升，但本研究为早期无反应者的反应轨迹提供新视角：群体水平发作反应率的改善主要由早期反应者驱动，其随时间持续获益（图1C、D）。

　　该结果对VNS后追加治疗时机具有指导意义。儿童早期添加辅助治疗尤为重要——未控发作可能干扰神经发育并造成终身影响。近期ADVANCE试验表明：VNS治疗≥12个月无反应患儿中，追加深部脑刺激（DBS）比继续优化VNS参数更能改善发作控制。虽然VNS参数调整需数月甚至数年迭代，但本研究提示：术后6个月未观察到获益时，临床医生可考虑DBS等替代方案。

研究局限性：

　　部分患者编程数据缺失，存在选择偏倚可能

　　作为回顾性队列研究，5年随访中各时间点存在结果数据缺失

　　未分析随访期抗发作药物（ASMs）的变化

（注：通过纳入术后≥12个月数据及采用耐受失访的生存分析方法降低偏倚）

　　本研究表明：无早期获益患儿难以实现长期发作控制。未来研究应聚焦患者精准筛选及无应答者的替代性神经调控方案开发。

03 作者简介

国际儿童神经外科专家James T. Rutka鲁特卡教授

国际儿童神外大咖 James T. Rutka教授

　　教授现任世界神经外科联合会（WFNS）执行委员会及顾问委员会成员，发表论文逾500篇。临床研究方向以颅内肿瘤为主，在胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤领域经验丰富。擅长清醒开颅术、显微手术及治疗恶性脑瘤与癫痫的前沿技术——激光间质热疗（LITT）。针对儿童胶质瘤（尤其高级别胶质瘤）开展多项临床试验。其任职的加拿大多伦多病童医院（SickKids）为国际顶尖儿童医疗机构之一。