BNCT治疗胶质瘤现状及挑战

　　BNCT基于天然元素硼的非放射性成分硼10被低能(0.025电子伏)热中子或高能(10，000电子伏)超热中子辐照时发生的核俘获和裂变反应，这些热中子在穿透组织并变得热化时失去能量。这种俘获反应导致产生高线性能量转移α粒子(4何)和反冲锂‐7(7Li)核(图1a)。为了获得成功，足够数量的10b需选择性地输送到肿瘤(~20–50μg/g或~109原子/细胞)(图1）和准直的中子束(图1c)需被肿瘤吸收(图1d)维持致命的10B(n，α)7Li捕捉到反应。α粒子的损害作用仅限于含硼细胞，并且由于它们在组织中的路径长度短(5-9微米)，理论上BNCT提供了一种选择性损害恶性细胞并保留周围正常组织的方法，使其成为一种理想的放射疗法。

　　图1：BNCT基于当天然元素硼的非放射性成分硼10被低能(0.025 eV)热中子或高能(10，000 eV)超热中子辐照时发生的核俘获和裂变反应，这些热中子在穿透组织并变得热化时失去能量。这种俘获反应导致产生高线性能量转移α粒子(He)和反冲锂‐7(7Li)核(图1a)。为了获得成功，足够数量的10b需选择性地输送到肿瘤(约20-50克/克或约109原子/细胞)(图1b)和准直中子束(图1c)需被肿瘤吸收(图1d)以承受来自肿瘤的致命损伤10B(n，α)7Li捕捉到反应。α粒子的损害作用仅限于含硼细胞，而且由于它们在组织中的路径长度短(5-9m)，BNCT提供了一种选择性损害恶性细胞并保留周围正常组织的方法，从理论上讲，这是一种理想的放射疗法

　　临床研究概述

　　BNCT的临床兴趣主要集中在高级别胶质瘤上，以及较近关于头颈部(HN)区域复发肿瘤的患者.常规疗法失败的病人。BNCT是一种生物学上而非物理上靶向的放射疗法，因此理论上应该有可能选择性地损害分散在正常组织中的肿瘤细胞，提供足够数量的10b和热中子被输送到单个肿瘤细胞。在这篇评论中，我们将提供一个关于BNCT的简要更新，因为它与高级别胶质瘤、头颈部复发癌和黑色素瘤的治疗有关，正如在研讨会上介绍的临床医生所报告的那样。我们还将讨论一些需应对的挑战，以便BNCT从实验模式过渡到临床上更广泛接受的模式。直到2014年，BNCT临床使用的中子源都是特别专用的核反应堆，产生热中子或超热中子。然而，从那时起，三家日本公司——住友重工、日立和三菱——和一家美国公司——中子治疗公司(美国马萨诸塞州丹弗斯)已经制造了加速器中子源，这些中子源可以安装在医院里并产生超热中子束。其中三种加速器目前正在日本进行二期临床试验，以评估其顺利性和合适性。四个由中子治疗公司制造，从一个730毫安电流下质子数为2.6兆电子伏的锂靶。它将于2018年下半年在芬兰投入临床使用。日本二期试验接近完成，预计临床结果将在2018年下半年或2019年初报告。

　　高级别胶质瘤和头颈癌的BNCT临床研究

　　在研讨会上提交的三篇论文报告了描述使用BNCT治疗恶性脑肿瘤患者的临床结果的研究，其中较大数量的恶性脑肿瘤具有高级别胶质瘤。小野浩二是日本BNCT计划的推动力量，他回顾了迄今为止所取得的成就以及未来推进BNCT进程需要做的工作。由于出于各种意图和目的，基于核反应堆的BNCT可能已经在日本终结，未来取决于基于加速器的中子源，如上所述。Miyatake等人和川端康成等人大阪医学院治疗了较多的脑瘤患者，其次是由约恩苏和卡卡兰塔领导的芬兰小组，较后还有一小部分在台湾接受陈治疗的病人。在全部这些研究中，左旋多巴作为一种果糖复合物被用作递送剂。Miyatake等人他们在2002年开始了对脑肿瘤治疗的研究，从那以后，他们治疗了58名新诊断的高级别胶质瘤患者、50名复发性肿瘤患者和32名复发性高级别脑膜瘤患者，共有140名患者167次申请BNCT。他们的结果已经在别处详细报道了并简要总结如下。针对50例复发的高级别胶质瘤患者，使用左旋多巴和BSH的组合作为硼传递剂，在大多数患者之前使用正电子发射断层扫描成像18在进行BNCT试验之前，用双酚a来确定双酚a的摄取量。三分之二(12人中的8人)的患者通过磁共振成像(磁共振成像)显示其肿瘤大小在随访期间有所减小。在22名复发胶质瘤患者的队列中，BNCT治疗后的平均存活时间延长至9.1个月，而复发后接受其他类型挽救治疗的患者的平均存活时间延长至4.4个月。然而，在2002年1月至2013年7月期间接受治疗的87名患者中，有30名患者随后出现了肿瘤的脑脊液播散，并且这些患者中有不成比例数量的人患有小细胞胶质母细胞瘤。从2012年开始，使用住友重工制造的基于回旋加速器的中子源启动了二阶段临床试验，然而，该试验的结果尚未公布。较后，陈提交了一份关于2017年在台北荣民总医院接受治疗的六名复发性脑胶质瘤患者的初步报告，但在他提交报告时，尚未就其临床结果做出明确声明。

　　芬兰的临床研究

　　1999年至2012年间，共有249名患者在芬兰赫尔辛基的FiR 1研究反应堆接受了治疗，BNCT的申请超过300项。这些患者接受左旋多巴作为硼传递剂。他们中的大多数患有原发性(n=39)或复发性(n=58)高级别胶质瘤或HN地区的癌症(n=140)。对HN癌症进行了两项临床试验，一项是单独使用BNCT(n=30)，另一项是联合使用表皮生长因子受体(EGFR)靶向单克隆抗体西妥昔单抗(n=19)。一组71名患者在临床试验之外接受治疗，4名不能手术的肿瘤患者接受BNCT治疗，随后接受化疗和光子照射。接受治疗的其他瘤种患者包括3例黑色素瘤、7例脑膜瘤和1例淋巴瘤。

　　双酚a的剂量为400毫克/千克，输注时间为2小时。原发性格林-巴利综合征患者的中位生存期为11.0至21.9个月。在临床试验中曾接受过BNCT治疗的复发肿瘤患者(n=22)的平均生存时间为7.3个月，而那些接受3E剂量为290毫克/千克的双酚a-氟的患者存活时间更长。值得注意的是，那些患有复发性胶质瘤的患者，在接受常规光子束照射后接受了BNCT治疗，对其耐受性良好。不良反应的严重程度通常为1级或2级(轻度或中度)。癫痫发作是常见的3级并发症，发生在18%的患者中，无一例危及生命(4级)。BNCT治疗的30名HN癌症患者的反应率优于胶质瘤患者。43%的患者完全缓解，30%的患者部分缓解，20%的患者病情稳定，中位时间为8.5个月，3%的患者病情恶化。HN癌症患者的平均生存时间为13.0个月，2年和4年生存率分别为30%和18%。局部控制的中位持续时间为7.9个月，2年和4年控制率分别为27%和16%。粘膜炎(54%的患者)和口腔疼痛(54%)是常见的急性3级不良事件，其次是疲劳(32%)。一名新诊断、不能手术的HN癌症患者，首先接受了BNCT治疗，然后接受了化疗和光子照射，获得了完全持久的疗效。

　　基于反应堆的BNCT于2012年在芬兰结束，原因是与一反应堆运行相关的财务问题。2018年，由中子治疗公司设计和制造的基于静电加速器的中子源正在赫尔辛基大学中心医院安装，一旦获得芬兰卫生当局的批准，将启动涉及HN癌症复发患者的临床试验。基于用这种加速器中子源获得的结果，它的应用将扩展到其他类型的癌症。

　　高级别胶质瘤是较难治疗的人类恶性脑瘤之一。Miyatake等人获得的临床结果和川端康成等人和Kankaanranta等人治疗的芬兰患者并由科伊武诺罗在研讨会上报告，但仍未获得BNCT作为一种癌症治疗方式的广泛接受。这并不令人惊讶，因为在治疗高级别胶质瘤患者方面规模较大的进步是将术后光子照射与替莫唑胺(TMZ)的同时给药以及TMZ的重复周期相结合，这导致了中位总生存率的适度增加。该方案基于欧洲癌症研究和治疗组织进行的一项研究,由579名随机分为两组的患者组成，他们接受了手术，同时接受了单独的光子放射或光子放射与TMZ联合治疗，以证明中位总生存期增加了2.5个月，这在统计学上。因此，除非在开发新的脑肿瘤定位硼传递剂或大型随机临床BNCT试验方面取得一些突破，否则很难获得数据来说服治疗高级别胶质瘤患者的广大临床医生，除了对那些已接受耐受性治疗且无其他治疗选择的复发肿瘤患者进行挽救性治疗外，BNCT还有很多可提供的。除了开发新的和更合适的用于BNCT脑肿瘤的硼传递剂之外，增强其临床疗效的较好希望是通过增加双酚a的剂量和输注时间来好转给药模式，正如瑞典小组所报道的那样或使用新的物理方法来增强BPA和BSH的输送，如脉冲超声波(美国)。脉冲超声的使用已被证明能暂时损害血脑屏障(BBB)，这种方法不仅能好转BPA和BSH的摄取，还能好转它们在肿瘤内的微分布。

　　BNCT治疗选择

　　国际范围内，拥有硼中子俘获（BNCT）治疗设备的医院还不是很多，日本江户川医院就是其中之一，该院在日本国立癌症研究中心之后，引进了日本二台加速器BNCT（中子线），目前已经在进行临床试验。日本江户川医院拥有国际前沿的MR、64排多片CT、的双平面血管造影系统、电子内视镜、乳腺X线、X光TV拍照设备等复杂检查设备，为前来就诊的患者提供复杂的检查，从而配合医生的治疗方案。该院拥有3台托姆刀（Tomotherapy螺旋断层放射治疗系统），拥有接收17000名患者的治疗经验，其放疗领域在全日本也是享有盛誉的。该院使用前沿的“达芬奇手术机器人”(da Vinci Surgical System)进行微创手术，该技术在日本也属于前沿医疗设备。该院在日本国立癌症研究中心之后，引进了日本二台加速器BNCT（中子线），目前已经在进行临床试验。

　　INC国际神经外科医生集团旗下顾问团专家作为神经外科专家，可以跟神经肿瘤科专家、质子放疗、BNCT(硼中子俘获)专家联合多学科咨询（MDT），提供国际前沿的综合治疗意见。