低级别胶质瘤化疗:何时、何人、采用哪种方案?

　　在2014年RTOG 9802的成熟结果中，三期放射治疗低级别胶质瘤伴或不伴丙卡巴嗪、CCNU和长春新碱(PCV)的研究已经发表。这个试验,由RTOG NCCTG合作,ECOG,和SWOG合作组,随机所谓高危患者(定义为40岁以上的和/或小于总切除)放射治疗和放射治疗的54 Gy之间紧随其后6个周期的PCV化疗放疗þPCV。结果是一个引人注目的和临床放射治疗后显著增加总生存期(OS)þPCV。2015年，EORTC进行了更多类似的试验，并报道了更多的结果。该试验在放疗(50.4 Gy)和替莫唑胺(temozolomide)之间随机分配患者，并报告在结果上没有总体差异。这项试验还很不成熟，OS数据还没有报告。不过,这两个试验的结果符合的发现在四个试验报告未分化神经胶质瘤:这两个试验在未分化oligodendroglial PCV化疗肿瘤(RTOG9402和EORTC 26951),德国NOA-4试验相比化疗temozolomide (PCV)放疗)和另一个RTOG试验报告在2015年ASCO相比,间变性星形细胞瘤辅助化疗与CCNU或BCNU temozolomide。

　　在2015年ASCO上，更多的数据包括分子分析来自EORTC 22033，欧洲试验替莫唑胺与放疗(50.4 Gy)在一个类似的高风险低级别患者人群。随机接受化疗的患者接受大剂量密集替莫唑胺方案，服用3周(每日替莫唑胺剂量75 mg/m2)，休息1周，较长12个月。该试验对于OS仍然是不成熟的，仅报道了PFS。

　　RTOG 9802是第三项显示(新)辅助PCV化疗在弥漫性II级和III级胶质瘤亚群中生存获益的试验，也是第一个显示特定治疗在低级别胶质瘤中OS获益的试验。本试验与两项辅助PCV化疗治疗新诊断间变性少突胶质细胞肿瘤的试验显示了相似的现象:初始生存曲线重叠，在3 - 5年之间开始分离。这一现象解释了在较初发表的所有三个试验中，尽管PFS已经增加，但OS没有获益的原因。

　　在低级别胶质瘤中尽量避免放疗的愿望主要是基于对放疗对认知的不良影响的关注。荷兰一项长时间随访的大型研究发现早期放疗的低级别胶质瘤患者功能下降的一些证据。Buckner等人对MMSE进行了5年随访，随访数据为9802，表明MMSE没有随着时间的推移而下降(两个治疗组之间没有差异)。今年早些时候，初始OS数据集上也发布了类似的数据。然而，正如作者所认识到的，MMSE是一种旨在筛查痴呆的量表，并不是评估放疗和脑肿瘤引起的认知功能退化的合适工具。数据质量的长期生存在放疗þPCVtreated病人稀缺。在一个独特的EORTC长期存活队列中，26 951例患者接受了全面的神经心理评估，尽管还没有对这些患者进行基线测试。无进展患者(27例)的结果是可变的:44%没有认知障碍，30%有严重的认知障碍;41%的人仍有工作，81%的人独立生活。此外，本队列中少数在评估前复发的患者(5例)患有更严重的认知障碍。因此，脑肿瘤患者的生存质量是一个问题。部分患者的功能低下是否确实大体上是放射治疗的结果还不太清楚;肿瘤本身、手术、癫痫发作和抗癫痫药物也有助于此。此外，肿瘤进展对大脑功能有害，因此需要有效的肿瘤控制。然而，放疗较有可能的影响是导致长期无进展患者认知功能下降。一项广泛随访的非对照试验表明，在1p/19q共删除的患者中，预先PCV可能会延迟放疗，中位患者为6年。这里的问题比仅仅推迟放射治疗要复杂得多。现在所有数据点改善生存后早期佐剂联合治疗(放疗þPCV)。选择化疗来维持生存质量是伴随着降低生存的风险的。

　　综上所述，RTOG 9802将辅助化疗(PCV)纳入低级别胶质瘤的标准治疗方案;这是弥漫性脑胶质瘤的较后一组患者，辅助化疗现在也是标准治疗的一部分。对辅助PCV化疗有利的候选标记是存在IDH突变、CIMP和MGMT启动子甲基化。对于延迟放疗相关的延迟神经毒性的关注可能不是决定性的，因为接受初始放疗后再接受化疗的患者生存率更高，而且在较初仅接受化疗的患者中，没有任何增加生存率的趋势。RTOG 9802研究了PCV化疗方案，今天很多人认为该方案毒性太大，许多临床医生目前倾向于使用替莫唑胺代替PCV。然而，没有证据支持替莫唑胺具有类似的疗效。低级的肿瘤与glioblastoma-like分子特性(7þ/ 10 /叔突变)可能更好的处理与temozolomide chemo-irradiation相结合,虽然这没有正式证明。

　　参考文献：Doi：10.1097 / WCO.0000000000000257