BRAF V600E低级别胶质瘤患儿靶向治疗失败后的挽救性化疗

　　儿童低级别胶质瘤(PLGG)的非手术治疗正在发生转变，有证据表明，丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路的改变影响了大多数儿童低级别胶质瘤，并代表了潜在的治疗靶点。早期试验表明，BRAF和MEK控制剂对复发/难治性儿童低级别胶质瘤有疗效。缓解率很有希望，似乎优于化疗。然而，对于MEK或BRAF控制剂治疗无效或无进展的患者的管理，我们知之甚少。我们描述了一位BRAF V600E突变的儿童低级别胶质瘤患者，他在达拉非尼和曲马替尼的联合治疗中进展，较终对硫鸟嘌呤、丙卡嗪、洛莫司汀和长春新碱(TPCV)有反应，从而逆转了危及生命的症状。

　　一名两岁男童接受核磁共振成像检查(核磁共振)由他的眼科医生诊断为眼震和视力差。MRI示鞍上肿物，大小为4.9×5.6×3.8 cm，延伸至下丘脑和后视神经束(图1)。肿瘤活检与具有毛囊特征的儿童低级别胶质瘤的诊断相一致。免疫染色显示GFAP和BRAF V600突变阳性。进一步的测试发现了FGFR1 N546K突变的存在。

　　术后，患者开始每周服用长春碱，持续70周，病情稳定。由于肿瘤的大小和视力差，该儿童随后被放置了达拉非尼。他的肿瘤保持稳定，但视力继续恶化。在这种情况下，15个月后加入了曲马替尼。然而，他的视力持续恶化，较终完全失明。经过2年的双重治疗，患者出现神经功能恶化的迹象，并决定转向免疫检查点控制剂的试验，因为肿瘤检测PD-L1阳性。停用联合用药1周后，患者出现急性神经功能恶化。MRI显示肿瘤体积明显增大。重新使用达拉非尼并没有好转症状，尽管使用了高剂量的地塞米松，但该儿童的Glascow昏迷评分在7至11之间波动。父母拒绝了全脑放疗，决定启动TPCV(硫鸟嘌呤、丙嗪、洛莫司汀和长春新碱)。他的病情严重恶化达2个月之久。由于高剂量地塞米松的严重副作用，贝伐珠单抗开始于双周，共4个周期。经2个周期TPCV治疗后，患者临床情况开始好转，经4个周期治疗后，MRI扫描显示明显好转(图1)。TPCV持续治疗6个周期，后因血小板减少停止治疗。TPCV完成后两年，患者临床表现良好，Lansky评分为全切，MRI扫描稳定。

　　图1诊断时MRI扫描(FLAIR序列)(A);在使用长春碱70周后(B);3个月后，在开始达拉非尼(C)之前;在疾病进展时，在开始使用硫鸟嘌呤、丙嗪、洛莫司汀和长春新碱(TPCV)之前(D);TPCV(E)启动后6个月;TPCV(F)完成后18个月

　　在过去的十年中，PLGG的分子特征已经确定了一些反复发生的改变，其中大多数涉及MAPK通路，较常见的包括KIAA1549-BRAF融合和BRAF V600E突变尽管与BRAF突变相关的儿童低级别胶质瘤似乎具有更强的攻击性行为，它们对BRAF控制剂表现出较好的反应。一项针对BRAF突变的儿童低级别胶质瘤患儿的达拉非尼试验报告了19/27例可评估患者的部分反应，1年无事件生存期为85%较近，Nobre等人比较了两组经化疗或BRAF控制剂治疗的BRAF突变儿童低级别胶质瘤患者，结果显示在靶向治疗中具有明显优势。

　　然而，对BRAF控制产生耐药性的风险是存在的，并且已经在黑色素瘤中得到了充分的证明。在PLGG中，对这一问题的关注有限，并且在BRAF控制剂治疗期间出现进展的患者的管理仍然具有挑战性。Mulcahy Levy等人较近描述了一名BRAF V600E突变神经节胶质瘤患者对维莫非尼产生了耐药性。维莫非尼中加入氯喹与持久的临床好转以及影像学反应相关一项临床试验正在进行以确认这些早期数据。

　　由于BRAF V600E儿童低级别胶质瘤对BRAF控制的应答率较高，我们的患者对BRAF控制的疗效有限这一事实令人好奇。另一种可能的机制是FGFR1 N546K突变。与FGFR基因融合不同的是，FGFR1中的点突变往往与其他RAS/MAPK突变相关，并显示出不太有利的结果。

　　有趣的是，停用BRAF/MEK控制剂一周后，患者出现急性临床恶化的情况在BRAF V600E肿瘤中并不少见。这使他不能参加任何临床试验。达拉非尼的再挑战没有显示任何合适的证据，决定继续化疗，使用TPCV方案。在一项随机试验中，该方案与长春新碱和卡铂联合治疗进行了比较，显示出更好的5年无事件生存期然而，本试验未包括任何分子研究，化疗方案在特定分子亚群中是否有更好的活性尚不清楚。

　　我们的经验是有趣的，并提供了一些证据，当靶向治疗失败时，挽救性化疗仍然是一种选择。由于大多数BRAF V600E儿童低级别胶质瘤在靶向治疗停止后迅速复发，在完成化疗后2年持续控制肿瘤是令人鼓舞的，这表明在这种情况下化疗具有不同的潜在协同作用。进一步的研究将确定靶向方案和化疗方案的结合是否优于单独一种方案。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1002/pbc.28561