20岁女孩NF1缠身，又查出脑干胶质瘤，医生告知还有机会，她能抓住吗？

　　20岁女孩温迪（化名）患有I型神经纤维瘤病（NF1），身上带着咖啡牛奶斑等多种皮肤表现。I型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）属于中枢神经系统里一种常染色体显性遗传病，病根是17q11.2染色体上的NF1基因发生突变，使得神经纤维蛋白失去活性或表达下降，进而引发一连串神经与皮肤损害，有家族遗传倾向——大约一半患者是家族性遗传突变，剩下的是散发型突变。

　　随着温迪长大，病也慢慢显出各种征兆，丛状神经纤维瘤、骨发育不良、视路胶质瘤等一串问题陆续冒头，这也容易造成误诊、漏诊。

　　与一般NF1患者不同，温迪因中脑顶盖的肿瘤（图中a、b）造成导水管闭塞，引出剧烈头痛和复视。接受内镜下脑室脑池造瘘术后，症状很快退去。

　　分流手术只暂时压住了脑积水，为了把肿瘤拿掉，她找到巴特朗菲教授。"我还能手术吗？"最终，巴教授给她做了开颅手术，术后影像确认肿瘤已全切除（图中f、g）。术后病理是毛细胞型星形细胞瘤，WHO I级，MIB-1指数3%。患者没有出现并发症，也没有新增神经功能缺损。术后过程平稳，5年未见复发。

中脑顶盖胶质瘤术前影像（a、b）与术后全切影像（f、g）对比图

中脑胶质瘤手术入路选择

　　INC巴特朗菲教授认为，脑干肿瘤手术里最关键的是把手术指征定准。所以得挑出真正符合条件的患者，不能让手术给病人造成的伤害超过肿瘤本身。当然，手术时机和入路也重要，因为脑干各个区域只留给我们很小一个窗口去暴露肿瘤，还得弄清该从哪一侧、幕上还是幕下切入，才能找到确切的入路。开刀如同打仗，怎么进攻才能打赢要反复琢磨，手术入路就是进攻的方向和通路，必须依据"敌情"来排兵布阵。

　　中脑胶质瘤可以从前方、侧方和后方入路暴露。长在脚部和被盖前方、伸向丘脑前部及第三脑室的病变，可用前额基底半球间入路显露。我们在处理其他类型病变时也做过这种手术，无论是否离断前交通动脉。脚部或中脑被盖本身的病变，可经颞下经天幕入路从侧方显露，或经外侧小脑上小脑下、又或经天幕入路从背外侧显露。在颞下显露中脑肿瘤前，我们通常会先放一根外部腰椎脑脊液引流管，好牵开颞叶直到环池打开。同时我们会格外小心保护颞叶的桥静脉，比如Labbe静脉及其分支。

　　中脑顶盖的病变通过小脑上小脑下旁顶入路暴露，跟松果体区病变的显露方式类似。这个入路要采取好几项预防措施，以防术后急性小脑肿胀。

NF1与胶质瘤有何关系？

　　有证据显示，NF1基因卷入了NF1相关型和散发型胶质瘤的发生。比如对人类多形性胶质母细胞瘤做基因组分析，发现15%的肿瘤里NF1基因发生突变。和其他NF1肿瘤一样，NF1相关胶质瘤中也观察到NF1基因双等位基因失活，而且杂合支持细胞或星形胶质细胞对肿瘤发生也很关键。McGillicuddy等人注意到，散发性胶质瘤里NF1功能会失活，这通过蛋白酶体降解和遗传缺失两条途径发生。举例说，蛋白激酶C过度激活会触发神经纤维瘤蛋白不稳定，所以这类肿瘤或许对PKC抑制剂敏感。他们发现p53失活时会出现完全的NF1遗传缺失，并由此对mTOR抑制剂敏感。Yeh等人发现不同胶质细胞群体里NF1基因表达有差异，体外和体内实验都表明NF1失活后视神经和脑干胶质细胞增殖增加，其他区域却没有，说明NF1基因表达的差异可能促成了脑肿瘤在区域内的定位。近期研究也证实mTOR通路参与NF1胶质瘤的发生，其抑制剂雷帕霉素在动物模型里能有效抑制肿瘤增殖。

毛细胞型星形细胞瘤是良性还是恶性？

　　毛细胞型星形细胞瘤是边界清楚的良性肿瘤，在儿童和青少年中最常见，成人也会得。这类肿瘤通常呈实性或囊性，生长缓慢，症状也慢慢显现。它们可出现在整个神经轴，小脑里最常见，但更爱长在中线结构，包括视通路、下丘脑、丘脑和脑干。在脑干中，它们可能占据背侧区域和脑桥延髓交界处，常向外生性生长突入第四脑室或CPA。成人里它们更多位于幕上，颞叶发生率偏高。NF1相关型在脑干中极为少见，视通路才是最常见位置。毛细胞型星形细胞瘤是儿童里最常见的胶质瘤，发病高峰在生命头二十年，而18岁以上的中枢神经系统肿瘤患者里，其发病率占20%到25%。

　　在脑干中，毛细胞型星形细胞瘤多引起颅神经缺损和梗阻性脑积水，较少出现严重脑干功能障碍体征。MRI显示为边界清楚的圆形至卵圆形病变，约65%的病例呈囊性外观，并带一个中央或邻近的强化壁结节，偶尔有钙化。

　　毛细胞型星形细胞瘤预后好，单纯手术后5年和10年总生存率都达95%。不过，切除范围对患者的结局起着决定作用。肿瘤体积大、或毛细胞型星形细胞瘤明显弥漫性浸润脑干，都不妨碍安全地全切肿瘤并拿到极好的长期结果。

案例来源：Helmut Bertalanffy. Chapter 13 Adult Brainstem Gliomas. Surgery of the Brainstem. Thieme. 2020.

常见问题

问：NF1患者为什么更容易得胶质瘤？

答：NF1基因（17q11.2）突变令神经纤维蛋白失活，卷入胶质瘤发生。15%胶质母细胞瘤带NF1突变；散发性胶质瘤也可经PKC降解或mTOR通路失活。

问：中脑顶盖胶质瘤一般选什么手术入路？

答：中脑顶盖病变经小脑上小脑下旁顶入路显露，类似松果体区。脚/被盖病变可走颞下经天幕或背外侧入路，术中须保护好Labbe静脉。

问：毛细胞型星形细胞瘤是良性还是恶性？

答：属WHO I级良性肿瘤，生长慢、边界清。单纯手术后5年、10年总生存率均约95%，全切可拿到极好长期结果。

问：脑干胶质瘤全切后还会复发吗？

答：温迪术后5年无复发。毛细胞型星形细胞瘤预后好，但切除范围决定结局，残留越多复发风险越高，需规范随访。