质子治疗低级别胶质瘤成人和儿童的临床和影像学结果

　　低级别胶质瘤是一组异质性肿瘤，占儿童原发性脑肿瘤的60%和成人的10%。毛细胞星形细胞瘤是LGG儿童较常见的一种肿瘤，被列为国际卫生组织(世卫组织)一级肿瘤。非淋巴细胞性或弥漫性浸润性胶质瘤被归类为国际卫生组织二级肿瘤，较常见于年轻人。LGG病患者的预后因肿瘤级别、组织学、肿瘤遗传学和疾病程度而异，但在成人治疗后通常是有利的，总生存期(OS)中位数为4.5至13.3年，而且对儿童相当有利，20年OS为87%。

　　由于许多LGG病患者预后良好且年龄小，因此治疗是为提供局部肿瘤控制而量身定制的，同时将长期毒性降至较低。较大顺利手术切除是一线治疗，并提供有价值的组织学证实和预后信息。然而，在某些情况下，活检或手术切除或两者都不可能，因为肿瘤来自关键结构，如光路。术后放射治疗已被证明可以好转无进展生存期(PFS)并降低癫痫发作等症状的发生频率。当给予放射治疗时，化疗已被证明可以好转患有某些WHO级LGGs亚型的成人的预后，并且经常用于儿童以推迟放射治疗的使用。

　　质子治疗(PT)是一种具有有利的剂量沉积特性的放射治疗类型，与光子照射相比，其导致被照射的健康组织的体积减少。对于预期生存期较长的患者，如LGG患者，受照射的健康组织体积的减少有可能导致长期毒性的临床意义的降低，这可能转化为更好的持续生活质量(QoL)。过去已经使用被动系统(被动散射PT)来传送PT，但是可以使用覆盖在目标体积上的主动扫描质子小射束(笔形射束扫描[PBS])来创建更加共形和高度调制的射束。与被动散射铂相比，PBS铂允许在目标体积的近端具有更大的保形性，并允许递送强度调制铂(IMPT)，这进一步增强了符合辐射剂量的能力，以较小化对处于危险中的器官的暴露。此外，当质子束通过被动散射系统中的材料时，PBS PT减少了中子的产生。这些优势可能会降低LGG患者因辐射诱发二次恶性肿瘤的风险。

　　关于接受铂类治疗的LGG患者的长期结果(包括生活质量)的数据有限，而接受PBS铂类治疗的患者的数据更为有限。此外，据我们所知，LGG对PBS PT的放射反应在文献中没有描述。本研究的目的是评估接受PBS PT治疗的LGG儿童和成人的放射学和临床结果，包括生活质量和毒性。

　　讨论

　　据我们所知，这项分析包括了一份关于接受PBS PT治疗的LGG儿童的前瞻性生活质量数据。我们队列中的儿童的局部控制率和OS率与之前报道的用光子治疗儿童的研究相似[19]和被动散射PT[13].在我们的研究中，与接受光子照射治疗的患者相比，成人的局部控制结果较差[6,20]和被动散射PT，尽管样本量很小。

　　多项研究评估了PT相对于光子照射治疗脑肿瘤的潜在益处。风险建模研究估计，与各种光子照射技术相比，PT导致继发性肿瘤形成的风险降低。此外，已经发现放射治疗和被照射的大脑体积与神经认知后遗症高度相关。此外，PT具有通过减少受照射的健康脑组织的体积来进一步减少认知后遗症的潜力。听力损失和垂体功能减退已被证明与耳蜗平均辐射剂量直接相关和脑垂体，PT有可能降低这些器官接受的剂量。

　　先前关于LGG儿童PT的出版物报道了较好的肿瘤控制和长期生存结果，但是数据是有限的。格林伯格等人报告了32名接受LGG被动散射PT治疗的儿童患者的肿瘤控制和神经认知结果，发现8年PFS和OS发生率分别为82.8%和全切，其中7岁以下儿童和左侧颞叶剂量的儿童的神经认知功能有所下降。Hug等人[16]描述了27名接受被动散射PT治疗的儿童，在中位随访3.3年后，报告了78%的局部控制率和85%的OS。据我们所知，一项报告用PBS PT治疗的LGG患儿结果的研究是Hauswald等人的研究，其长期结果受限于5个月的短中位随访。成年LGG患者PT后结果的公开数据也是有限的。Shih等人15]在一项前瞻性临床试验中，PT治疗的成人队列中，报告的5年PFS和OS发生率分别为40%和84%。

　　由于LGG后长期生存率高，在确定放射治疗的较佳时机时，长期毒性和患者生活质量重要。医生经常需权衡立即放射治疗的潜在益处(如肿瘤和癫痫控制)和潜在毒性(如放射坏死、神经认知障碍、听力损失和垂体功能减退)。放射坏死是LGG放射治疗的少见后果。奥尔森等人。据报道，在光子治疗后中位时间为52个月的106名患者中，有9名患者出现了放射性坏死。我们队列中的28名患者中有2名出现了ⅰ级放射性坏死，并被观察到，从未需要治疗。一名患者出现ⅲ级放射性坏死，接受类固醇、己酮可可碱和维生素E治疗，症状完全缓解。

　　垂体功能减退是脑瘤放射治疗的一种有据可查的剂量依赖性长期毒性。尽管与常规放疗相比，PT的保形性可能会降低垂体功能减退的发生率，但对于位于下丘脑-垂体轴附近的中央肿瘤患者，无论使用哪种类型的放疗，垂体通常都会接受大量的辐射。在我们的队列中，我们报告了9例(32%)需要激素替代的垂体功能减退患者，其中7例接受了平均剂量≥50 Gy(RBE)的垂体治疗。

　　颅照射是儿童脑瘤幸存者神经认知障碍的一个既定风险因素，神经认知障碍与照射脑的剂量和体积增加有关。然而，由于对周围大脑的辐射剂量减少，铂有可能导致比传统放疗更少的认知功能障碍。然而，关于脑肿瘤儿童PT后的神经认知结果和患者报告的生活质量的数据很少。LGG患者的认知功能障碍率从19%到83%不等。许多因素在长期认知和记忆功能障碍中起作用，包括治疗时的年龄、疾病进展、肿瘤在关键结构附近的位置、肿瘤相关癫痫以及手术、化疗和放疗的毒性[37].因此，在具有正式神经认知测试的随机临床试验之外，量化PT导致的认知功能障碍具有挑战性。在我们的队列中，我们报告了1例二级认知功能障碍和1例二级记忆障碍，均发生在接受平均剂量≥50 Gy(RBE)左侧海马的儿童中。在我们的研究中没有前瞻性地评估神经认知功能，但是在治疗计划期间努力保留占优势的海马体，并在可能的情况下限制海马体和颞叶的剂量。

　　LGG患者的生活质量会受到肿瘤控制或进展的影响，但也会受到治疗毒性的影响。Gustaffson等人[39]评估了39名成年LGG患者。他们发现，45%的患者报告总体生活质量较低，与身体毒性相比，治疗相关的精神毒性与生活质量下降的关系更大。Yavas等人[40]前瞻性评估了43名LGG成人的生活质量。他们发现放疗后的生活质量在多个领域都有所好转，包括总体生活质量、沟通障碍和短期记忆回忆。据我们所知，我们的研究是文献中一个提供前瞻性收集的LGG用PBS PT治疗儿童的生活质量数据的研究。Yock等人报道了6例接受被动散射PT治疗的LGG患儿，但这些患者的具体生活质量结果并不详细。尽管我们的样本量太小，无法进行统计分析，但我们没有发现家长报告的8个评估领域的生活质量明显下降。我们对儿童生活质量的研究结果与Shih等人的结果相似。在接受PT治疗的LGG成年人中。施及其同事前瞻性评估基线时和被动散射PT后多次患者报告的生活质量，发现随着时间的推移没有下降。在我们的研究和其他纳入神经认知评估的研究中，未来更成熟的生活质量数据对于理解部分脑PT和大脑关键结构剂量、局部肿瘤进展、化疗、手术和肿瘤进展和治疗的相关并发症之间的复杂相互关系，以及它们对儿科患者神经认知和生活质量的影响将是无价的。如果未来的数据证明，在LGG病患儿的某些亚组中，神经认知和生活质量不受PT的影响，那么PT有可能被用于诊断，而不是像目前经常开出的处方那样作为挽救治疗。我们的研究受到样本量小的限制。尽管数据是从前瞻性的生活质量研究中登记的16名儿科患者中收集的，但从其余4名儿童和全部成人中收集的数据是回顾性的。因此，尽管我们的医生和研究办公室密切关注患者，尽可能进行办公室访问，并经常向患者、其家人和咨询医生发送问卷，但晚期毒性和事件可能报告不足。尽管我们研究中的一些患者从1997年开始接受治疗，但我们的大多数患者(28人中的23人；82%)从2008年开始接受治疗，这限制了随访时间。我们的研究还受到LGG的限制，该研究包括一组异质性的肿瘤，其结果因LGG亚型而异。此外，年龄是众所周知的LGG患者的预后因素，我们研究中患者的年龄范围为2至53岁。正如预期的那样，我们队列中的儿童有更好的生存结果。我们的队列中没有儿童死亡，而8名成人中有3名(38%)死亡，均死于肿瘤进展。

　　结论

　　总之，PBS铂是一种高度适形和合适的治疗LGG。急性毒性较小，使用PBS PT后儿童的生活质量没有明显下降。需要更多的患者和更长的随访来确定PT对LGG的长期疗效和毒性。