后颅窝室管膜瘤肿瘤细胞减灭术和放疗在分子时代的疗效影响

　　室管膜瘤是儿童三常见的后颅窝肿瘤，是儿童肿瘤发病率和死亡率的主要原因，发生于整个年龄段。目前儿童后颅窝室管膜瘤的治疗方法是的手术切除，然后进行相关的野照射，7年无事件生存率为65%。尽管死亡率很高，细胞毒性化疗的试验并没有显示化疗比单纯手术和放疗有明显的生存益处，尽管明确的儿科维持性化疗随机试验仍在通过合作进行组。在成人，后颅窝室管膜瘤常单独手术治疗。

　　后颅窝室管膜瘤由两种不同的分子变体EPN_PFA和EPN_PFB组成，它们具有不同的生物学和自然历史。因为神经轴内的大多数室管膜瘤在组织学上是相似的，历史上它们被认为是一种疾病，但后来人们发现它们在幕上、后颅窝和脊髓室的生物学上是不同的CNS.更多较近，整合基因组的方法已经清楚地表明后颅窝室管膜瘤存在以下三种不同的分子变体：EPN_PFA、EPN_PFB和室管膜下瘤。EPN_PFA主要发生在婴幼儿，而EPN_PFB主要发生在较大的儿童和成人中。室管膜下瘤是1级肿瘤，预后仅限于老年人。EPN-u-PFB患者预后良好，生存率超过90%，而EPN-u-PFA患者预后较差。奇怪的是，无论是EPN_PFA还是EPN_PFB都没有任何复发的体细胞单核苷酸变异，而且在整个基因组中都显示出较低的突变率。完全缺乏复发性体细胞单核苷酸变异意味着，针对复发突变使用小分子靶向治疗不太可能是后颅窝室管膜瘤患者的成功策略。与EPN_-PFA相比，EPN_-PFA的特征是DNA甲基化相对增加，临床前研究表明表观遗传调节剂可能对EPN_-PFA患者有益。

　　以前全部关于细胞还原手术和外照射在分子前时代的治疗价值的研究都没有考虑到亚组的关系，因此可能会被EPN_PFA和EPN_PFB治疗反应的临床差异所混淆。在分子前时代的文献中，除了切除的程度和放疗的提供外，年龄是后颅窝室管膜瘤的一个重要危险因素。目前尚不清楚年轻是一个独自的危险因素，还是仅仅反映了年轻人群中EPN_PFA患者的增多。因此，目前尚不清楚老年EPN_PFA患者是否会有好的治疗效果，而年轻患者EPN_PFB是否会表现不佳。我们小组和其他研究人员先前的研究表明，后颅窝室管膜瘤的两个亚组可能对治疗有不同的反应。为了确定切除范围、放射治疗和年龄作为分子时代生物标志物的真实价值，我们提出了有史以来规模较大的后颅窝室管膜瘤回顾性队列研究，并在考虑了分子亚组后确定已知生物标记物的合适性和强度。

　　通过迄今为止收集到的规模较大的后窝室管膜瘤队列，我们确定了后窝室管膜瘤两个亚群的人口统计学和预后特性。虽然三个队列包括回顾性数据，但对St Jude RT1队列进行了前瞻性随访和均匀治疗。该队列的规模如此之大，在我们的生命中不太可能重复，前瞻性临床试验也不可能随机分配后窝室管膜瘤患者的切除范围。

　　我们发现，尽管EPN_PFA主要发生在婴儿，EPN_PFB主要在成人中诊断，但在10至17岁的儿童中，这两个亚群的代表性相同。此外，在成年人中，约11%的患者患有EPN_PFA。在整个年龄组中，我们显示亚组是较有力的预后评估因子，提示在年龄大于5岁的患者中，对后颅窝室管膜瘤患者进行常规亚组可以获得重要的信息。切除的范围，虽然不再是较有力的评估结果，但仍然是两个亚组的预后。特别是STR EPN_PFA患者，是预后差的高危组。较后，我们发现有一部分患有EPN_PFB的患者可以单独手术而不需要外束照射，这表明在这部分患者中单独进行观察试验可能是有必要的。评估模型的子群,总的来说,治疗,和程度切除所描述的计算图表,我们发现EPN_PFA是可怜的较强评估结果(图4)。男性也可怜的结果在我们的独自评估因子分析在全部四个军团,这与先前的报道是一致的。有趣的是，女性的生存优势在GTR EPN_PFA设置中较为。为了澄清这种关联，可能需要更多方位的整合基因组研究;然而，值得注意的是，患有GTR的女性的10年生存率大约比男性高15%。

　　我们发现STR EPN_PFA患者预后不佳，这对未来临床试验的设计具有重要意义。虽然一个简单的近似解决方案是建议全部患者使用GTR，但这往往是不可能的，因为脑干侵犯。此外，这一组EPN_PFA似乎从辅助外束照射中获益较少，可能从新的治疗中获益。以往的化疗研究显示，化疗对后颅窝室管膜瘤的作用有限，采用自体干细胞支持的高剂量化疗，3年无事件生存期小于30%，与我们观察到的生存期一致。辅助化疗的作用需要完成和报告欧洲儿科肿瘤学会(SIOPe)和儿童肿瘤组(ACNS0831)的开放研究的长期结果，在这些研究中，患者被随机分配到维持化疗。我们对后窝室管膜瘤四个独自组的研究结果表明，STR EPN_PFA应优先用于一线研究药物，如DNA去甲基化酶控制剂和EZH2控制剂，以便在放疗前评估这些药物的活性。事实上，即使是患有GTR EPN_PFA的患者，其OS率也接近50%，这表明激进的手术并不能治愈，而新的治疗方法也会使这一组患者受益。

　　我们还发现EPN_PFB的STR预后明显较差。考虑到EPN_PFB的10年操作系统在完整切除的情况下大于85%，我们认为在可能的情况下应该尝试GTR。EPN_PFB数据受少数STR患者的限制，因此在解释时需要谨慎。我们研究的主要局限性是缺乏对三个回顾性组群的术后影像学的中央回顾，研究的回顾性设计没有统一的随访影像学来确定进展，以及治疗的异质性。事实上，即使使用现代术后磁共振成像，也可能漏诊非增强性残余肿瘤。一项使用现代三维磁共振成像容量与接收器工作曲线的大型前瞻性放射学研究，将需要准确地确定多少残留肿瘤是的不良预后的评估。

　　较后，我们发现EPN_PFB可以在不受外束照射的情况下被治愈，这具有深远的意义。在EPN_PFB队列中，我们发现许多患者没有经历复发，尽管缺乏放射治疗。因此，我们的数据表明，EPN_PFB的放射治疗可以在一开始就被控制，复发的患者可以通过抢救性治疗和放射治疗。通过重复手术和放射治疗成功治疗EPN_PFB患者的能力表明，在该患者群体中PFS和OS之间存在较大差异。考虑到大多数成人后窝室管膜瘤患者未采用开放治疗方案，前瞻性评估将是决定较佳治疗方案的关键。我们认为，我们的数据支持考虑对GTR EPN_PFB单独进行前瞻性临床试验观察，这可能使患者免受辐射的毒性影响。31这一疗法能带来较大益处的年龄组是年龄较大的儿童和青少年人群，放疗对他们的学习和记忆有影响，而且这种疗法能好转这部分患者的长期生活质量。