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NF1视神经胶质瘤手术后视力还能恢复吗?视力恢复的未来发展

编辑:INC | 发布时间:2022-01-10 16:01:25 | 视神经胶质瘤手术后视力还能
  几乎所有与NF1相关的OPGs(NF1视神经胶质瘤s,NF1视神经胶质瘤)都是良性毛细胞星形细胞瘤(PAs;世界卫生组织I级星形细胞瘤),它可在视神经通路的任何地方出现,包括视神经、视交叉、视束和视辐射(Guillamo等,2003年;Listernick等人,2007年;Liu et al.2004)。然而,在NF1患者中,大多数opg(75-85%)位于视神经和交叉内(交叉前或前视神经通路),位于视神经束和放射的肿瘤比例较小(交叉后或后视神经通路)。NF1视神经胶质瘤s最常见于幼儿(诊断时的中位年龄=4.5岁)(Listernick等,1994;李斯特尼克等人1989年;普拉达等人,2015年),在年龄较大的青少年中描述了罕见的病例(Chong等人,2013年;李斯特尼克等人,2004年)。因此,OPG是NF1的一种表现,主要见于年幼儿童,这些儿童通常在语言前伴有疾病合并的注意缺陷,这使高危人群的诊断和准确的视觉评估更加复杂(Listernick等人,2007年)。

 
  NF1视神经胶质瘤s在位置、首次检测时的年龄和视力丧失方面表现出显著的临床异质性(李斯特尼克等人,1994年).NF1视神经胶质瘤视力下降的危险因素是年龄小于2岁(Fisher等人,2012年),女性性别(Diggs-Andrews等人,2014b),以及视交叉后通路的肿瘤受累(Balcer等人,2001年;Fisher等人,2012年).治疗通常保留给有进行性症状的患者(例如。视力下降)并经常涉及化疗。虽然大多数有症状的儿童用卡铂/长春新碱治疗(Mahoney等人,2000年;Packer等人,1997年;Packer等人,1993年),最近出现了更新的分子靶向治疗。化疗通常能成功抑制肿瘤生长(60-70%的有效率),但是很少有患者在治疗后视力得到改善(Dalla Via等人,2007年;道奇森等人,2015年;Fisher等人,2012年;李斯特尼克等人,2007年;Shofty等人,2011年)。
 
  Nf1型视神经胶质瘤视力丧失
 
  在人类和小鼠中,视神经胶质瘤导致的视力丧失是由RGCs的丧失引起的,RGCs是视觉通路神经元,负责将光信息从视网膜传递到大脑。在患有Nf1型视神经胶质瘤的小鼠中,存在一种刻板的视觉系统病理模式,从RGC轴突损伤开始,接着是RGC凋亡增加和RNFL变细,最终导致视力下降(Hegedus et al.2009;Kim等人,2010年;Toonen等人。2017a)。
 
  对小鼠的研究揭示了两种病因——一种细胞自主的和一种细胞非自主的——是导致n1-突变RGCs视神经胶质瘤相关死亡和视力丧失的原因。首先,nf1突变的RGC由于其神经纤维蛋白功能受损,其细胞内cAMP水平基线降低,这降低了神经炎症或神经毒性刺激下RGC死亡的阈值(Brown et al.2010)(图3C)。第二,在雌性小鼠中,性腺雌二醇通过雌激素受体β(ERβ)刺激n1突变的小胶质细胞,从而导致n1突变的RGC死亡、RGC变薄(包括RGC轴突)和视力下降(Diggs-Andrews et al.2014b;Toonen等人,2017b)。在Nf1视神经胶质瘤小鼠中,两性视网膜病变与肿瘤大小无关,可以通过药物抑制小胶质细胞激活、ERβ阻断、化学或外科卵巢切除术来纠正(Toonen et al.2017b)。在这种细胞非自主机制中,假设小胶质细胞分泌神经毒性细胞因子(如IL-1β),直接或间接损害RGC轴突,可能是通过破坏正常的轴胶质接触,这在其他形式的轴突损伤中可见(Howell et al.2010)。综上所述,cAMP水平的降低和神经毒性细胞因子小胶质细胞的产生可能协同作用,最终导致RGC死亡和随后的NF1视神经胶质瘤视力丧失。虽然研究已经阐明了小鼠性别二形性视力丧失的一些机制,但患有NF1视神经胶质瘤的女孩视力丧失风险增加的病因仍有待确定(Diggs-Andrews et al.2014a;Diggs-Andrews等人,2014b;Fisher等人,2014)。
 
  治疗见解
 
  分子靶向和生态疗法

 
  传统的癌症治疗策略通常以癌细胞为目标,通过手术切除或使用细胞毒性化疗和/或放射疗法诱导细胞死亡。在NF1视神经胶质瘤,由于肿瘤的广泛浸润性,治疗选择主要局限于化疗,这排除了手术切除(阿尔沃德和洛夫顿1988),以及该患者群体中放射治疗诱发的继发性恶性肿瘤的风险增加(Evans等人,2006年;Sharif等人,2006年).虽然通常在减缓肿瘤生长方面有效,但是用于治疗NF1视神经胶质瘤的化疗在预防或逆转肿瘤相关视力丧失方面的效果不太明显(Moreno等人,2010年).此外,它们的使用因短期和长期副作用而变得复杂,从疲劳和恶心到骨髓抑制、过敏反应和永久性认知障碍(Packer等人,1993年;Verstappen等人,2003年).最近,分子靶向疗法,包括RAS效应子MEK和mTOR的抑制剂,已经在早期临床试验中应用于NF1视神经胶质瘤患者的治疗(Banerjee等人,2017年;Yalon等人,2013年).然而,试点研究的结果喜忧参半,强调了替代治疗策略的必要性,特别是那些旨在预防或减少NF1视神经胶质瘤视力丧失的策略。
 
  随着越来越多的人认识到低级胶质瘤生态系统在疾病发病机制中的关键作用,靶向肿瘤微环境中细胞和信号的新疗法开始出现。就NF1视神经胶质瘤s而言,这些“生态疗法”(见(Hoelzinger等人,2007年;Pienta等人,2008年)进行评论),可能针对小胶质细胞/巨噬细胞。已经提出减弱小胶质细胞募集和/或引发用于其他肿瘤类型,包括胶质母细胞瘤和转移性脑癌(Andreou等人,2017年;Frazier等人,2003年;Hoelzinger等人,2007年).例如,一项正在进行的一期临床试验正在探索抗生素米诺环素与替莫唑胺联合应用于新诊断的胶质母细胞瘤患者(NCT02272270).基于在小鼠中使用小胶质细胞靶向制剂的令人鼓舞的临床前结果,该制剂被设计成Nf1视神经胶质瘤,未来的疗法可能会整合类似的方法来治疗NF1视神经胶质瘤儿童。
 
  除了这一策略之外,其他的生态治疗机会可能来自对小胶质细胞募集和激活的持续研究。在这方面,可以设想使用更具选择性的试剂,其在神经胶质瘤的环境中抑制小胶质细胞的功能,或者通过小胶质细胞产生的生长因子和细胞因子抑制肿瘤细胞或RGC受体的激活。了解小胶质细胞吸引到肿瘤床的机制、它们被其他免疫系统细胞激活以及它们重新编程以创造支持性微环境可能会产生额外的治疗靶点。作为一个例子,小胶质细胞的神经元信号(例如,通过结合小胶质细胞上CX3CR1受体的趋化因子fractalkine)参与调节其他神经退行性疾病中的小胶质细胞行为(Paolicelli等人,2014年).是否Nf1-突变RGCs类似地发出信号Nf1-突变小胶质细胞Nf1视神经胶质瘤尚待确定;然而,如果相关的话,将建议用于治疗探索的额外的可靶向途径。
 
  最后,基于米歇尔·蒙涅及其同事的开创性研究,神经元或神经元活动可能通过生长因子的阐述影响肿瘤细胞的行为。使用高级胶质瘤(HGG)小鼠异种移植模型的原理验证实验表明,皮质神经元以活性依赖的方式分泌神经ligin-3(NLGN3)以增加HGG细胞增殖和肿瘤生长(Venkatesh等人,2015年).在NF1视神经胶质瘤,解剖学上非常接近NF1肿瘤细胞不足以NF1突变的RGC轴突提示了类似的神经元-肿瘤细胞关系存在于视神经胶质瘤中的可能性(图3D).进一步的研究可能确定RGC-肿瘤细胞旁分泌相互作用是否有效,这可能会额外影响NF1视神经胶质瘤的发病机制。
 
  NF1视神经胶质瘤视力恢复的未来策略
 
  目前可用的化疗药物(例如。、卡铂/长春新碱)、靶向RAS途径抑制剂和上述潜在的生态疗法都代表了限制肿瘤进一步生长的策略。然而,这些治疗策略的一个局限性是,很少有专门设计来防止在NF1视神经胶质瘤环境中的持续视力丧失。未来的治疗可以集中在促进RGC生存和/或减少肿瘤相关小胶质细胞的轴突损伤。这些方法可能需要使用提高RGC环磷酸腺苷水平的疗法(Brown等人,2010年)或减少小胶质细胞诱导的轴突损伤。具体而言,后一种方法可能干扰ERβ介导的小胶质细胞重编程或破坏旁分泌信号通路,最终导致轴突损伤和RGC细胞凋亡(Hambardzumyan等人,2016年;麦卡蒂2006).
 
  神经保护策略(例如,激活内在RGC生存途径,抑制RGC凋亡途径,或改变视网膜神经节细胞的线粒体功能)可能会延迟或阻止NF1视神经胶质瘤相关NF1变异RGC的损失。这些神经保护方法已经在青光眼的临床前模型中进行了探索,青光眼是一种RGC轴突功能障碍导致神经元死亡和视力丧失的疾病。在青光眼小鼠模型的研究中,脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(神经生长因子)均增加RGC数和视网膜功能(Domenici等人,2014年;Lambiase等人,2009年).因此,最近的第二阶段试验将18名患有稳定OPG病和严重视力障碍的患者(其中13人诊断为NF1)随机分为两组,接受神经生长因子或安慰剂滴眼液(Chiaretti等人,2011年;法尔西尼等人,2016年).与显示视野恶化的安慰剂治疗个体相比,用神经生长因子治疗的那些患者显示出基于电生理特性和视野扩大的RGC功能改善。尽管规模很小,但这项研究强调了在NF1视神经胶质瘤治疗视力丧失的有希望的神经保护策略。
 
  最后,可以考虑采用其他神经保护或神经修复方法,这些方法采用病毒或非病毒载体来递送改变RGC基因表达和增加细胞存活的基因。这种基因治疗方法在视神经损伤的临床前模型中显示出希望(Caprioli等人,2009年;Ishikawa等人,2005年;Mo等人,2002年)和青光眼(威尔逊和迪·波罗2012).此外,几个研究小组正在探索将穆勒胶质细胞重新编程为视网膜神经节细胞以改善视网膜功能的可能性,或者将自体人iPSC衍生的视网膜神经节细胞移植到视网膜(Jorstad等人,2017年;Sanges等人,2016年;Venugopalan等人,2016年).
 
  结论
 
  在这里,我们描述了对NF1视神经胶质瘤病理生物学的理解现状,并回顾了来自Nf1GEM模型与肿瘤形成、进展和相关视力丧失的分子和细胞决定因素相关。小鼠模型的固有局限性强调了对额外的小动物模型和其他实验平台的需求,这些模型和平台捕捉了NF1儿童肿瘤的临床异质性特征。
 
  首先,未来的小鼠模型实验应该旨在包括出现在视神经管和放射部的肿瘤,这代表了NF1儿童中更具临床侵袭性的亚型。此外,研究应该包括携带不同种系的小鼠Nf1基因突变,如在NF1患者中看到的,以及含有不太常见的二级基因组改变的肿瘤。
 
  其次,下一代小鼠临床前试验应考虑纳入人类临床试验中使用的临床终点,如磁共振成像和视觉评估。随着高分辨率小动物磁共振成像(能够测量肿瘤大小)和眼相干断层扫描(能够评估视网膜神经纤维层厚度)的出现(Avery等人,2015年;顾等人,2014年),可以设计包括药物水平和临床相关结果的未来临床前试验。
 
  总的来说,我们对NF1视神经胶质瘤病的病理生理学的理解有了令人鼓舞和激动的进展NF1吉恩在1990年。随着进一步完善和深入研究,未来对这一独特儿童群体的护理可能包括OPG形成的症状前风险评估、早期视网膜损伤的更优化筛查以及视力恢复疗法的应用。
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