高级别胶质瘤的联合治疗策略盘点

　　随着对高级别胶质瘤发病机制的深入认识，形成了多种综合治疗方式:放疗联合化疗、分子靶向治疗、免疫治疗，肿瘤治疗域(TTFields)方法联合化疗。这些新出现的治疗方案可以显示出更好的抗肿瘤活性和提高生存率。本文就放射治疗在高级别胶质瘤治疗中的研究进展作一综述。

　　放疗联合化疗

　　化疗可减小病灶体积，改善局部血液循环，增加放射敏感性。化疗药物对s期细胞具有细胞周期特异性的细胞毒作用，同时进行RT和化疗对细胞杀伤具有互补作用。高级别胶质瘤治疗中较常用的化疗药物是口服替莫唑胺，广泛分布于全身，不经肝。它很容易在穿过血脑屏障后定位于脑肿瘤细胞，并在细胞周期的所有阶段作用于所有细胞。此外，口服吸收迅速，副作用发生率低。

　　DNA修复酶o6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)抑制替莫唑胺对肿瘤细胞的杀伤。MGMT启动子的甲基化使该基因在癌症中沉默，因此细胞不再产生MGMT。这一现象与肿瘤消退以及延长OS和无病生存期有关。基本治疗方案是给予替莫唑胺同时进行6周的放疗，然后进行6个月的辅助替莫唑胺治疗。然而，由于替莫唑胺具有相当的耐受性，而且没有有效的二线疗法，现在允许多达12个疗程的治疗。在我们之前的研究中，我们得出结论，放疗加化疗对有相当大的毒性。此外，放疗可导致继发性胶质瘤，因此其他研究人员也认为联合治疗是治疗放射诱导的脑胶质瘤的潜在途径。

　　分子靶向药物联合放疗

　　目前由于胶质瘤对放疗和化疗耐药，复发率高，治疗效果不理想。为了克服这些治疗的局限性，人们开始研究分子靶向药物联合放疗和化疗。分子靶向药物启动特定的分子信号转导通路，有效杀伤肿瘤。

　　分子靶向治疗包括血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合放疗。其信号转导途径可激活细胞凋亡、抑制细胞周期或阻断血管生长。贝伐珠单抗是一种常见的分子靶向药物;它是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，可通过蛋白磷酸化激活VEGF下游通路(RAS-RAF-MAPK等)。贝伐珠单抗目前被批准用于治疗复发性高级别胶质瘤患者，但不作为新诊断的高级别胶质瘤的前期方案的一部分。

　　吉非替尼是一种有效的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂。Schwer等人使用SRT联合吉非替尼治疗复发性高级别胶质瘤，报告称三个部位36戈瑞的剂量耐受性良好，吉非替尼每日250mg。阿福利西普是VEGF细胞外结构域的重组融合蛋白。它具有高亲和力，也可清除VEGF。Groot等评价了其对复发性高级别胶质瘤患者的治疗效果。他们发现阿福利西普单药治疗不如贝伐珠单抗有效，而且毒性中等。

　　免疫疗法

　　如今，免疫疗法正被应用于更广泛的疾病，研究也加深了我们对免疫疗法如何应用的理解。免疫系统可以保护宿主，抑制肿瘤微环境。免疫治疗通过宿主免疫系统诱导抗肿瘤反应来清除肿瘤。RT释放肿瘤抗原并调节免疫通路，导致肿瘤抗原浓度和肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)升高，引发肿瘤特异性细胞毒性T细胞，较终导致肿瘤细胞的免疫原性死亡。T细胞受体的主要靶点是载有肿瘤抗原的MHC。MHC I通过CD8+细胞毒性T淋巴细胞(ctl)参与抗原识别，而MHC II通过CD4+ Th细胞参与抗原识别。免疫治疗的机制如图1所示。

　　目前的免疫疗法治疗高级别胶质瘤

　　电场治疗(TTFields) 

　　电场治疗是一种抗分裂治疗方式，通过低强度、中频(200khz)的交变电场(18小时/天)，使用四个绝缘传感器阵列直接放置在肿瘤周围的皮肤上。这种处理通过偶极子重分布作用于有丝分裂中晚期(G1/S或G2/M)的细胞，阻碍微管蛋白的有序排列和定位，破坏纺锤体微管的正常组装，导致着丝粒断裂，破坏细胞器结构。其结果是细胞增殖的整体下降，随之而来的是凋亡，这受到p53突变的强烈影响。TTFields作用于几个分子靶点/途径来影响Ca2+和电信号。

　　临床医生在使用TTFields时，应根据肿瘤的具体位置调整传感器阵列布局，以提高场强，达到较佳的肿瘤切割效果。不同的TTFields强度对高级别胶质瘤患者的PFS和OS有不同的结果。许多临床试验将TTFields加替莫唑胺与单独替莫唑胺进行比较，有些试验将洛莫司汀加入治疗方案。Stupp等使用TTFields加替莫唑胺或替莫唑胺单独治疗高级别胶质瘤患者。他们发现中位OS分别为20.9个月和16.0个月。

　　在标准替莫唑胺治疗中加入TTFields可改善高级别胶质瘤患者的生存，除皮肤瘙痒外，对健康相关的生活质量没有负面影响。此外，Lazaridis等认为TTFields联合洛莫司汀和替莫唑胺治疗高级别胶质瘤患者优于TTFields联合替莫唑胺单药治疗。该分析首次提示TTFields/洛莫司汀/替莫唑胺联合用药是安全可行的。Lu等比较了两种治疗策略的PFS和OS，发现TTFields、替莫唑胺、贝伐珠单抗和伊立替康联合治疗可能比TTFields和贝伐珠单抗联合治疗在高级别胶质瘤患者的PFS和OS改善方面发挥更重要的作用。总之，TTFields联合化疗可以延长PFS和OS，因此是新诊断或复发高级别胶质瘤患者的新治疗模式。

　　相关参考资料来源：DOI：10.7150/jca.51107