复发性脑膜瘤的全身性治疗

脑膜瘤约占原发性中枢神经系统(central nervous system, CNS)肿瘤的1/3。手术和/或放疗(radiation therapy, RT)是初始治疗方法。而且，手术和/或放疗也能控制部分脑膜瘤复发患者的病情。
 
即使适当应用手术和放疗进行脑膜瘤的初始治疗和复发时的治疗，仍有部分患者的病情无法控制。全身性治疗的经验有限，数据大多来源于观察性研究。虽然研究了许多药物，但均不能明确延长无进展生存期(progression-free survival, PFS)或总生存期。

激素治疗

 
流行病学证据提示，激素因素与脑膜瘤的发生发展之间存在关联。约2/3的脑膜瘤表达孕激素受体和雄激素受体，约10%的脑膜瘤表达雌激素受体。
 
目前尚未证明抑制这些受体可改变复发性脑膜瘤的自然病程：
 
●孕激素受体抑制剂–关于米非司酮(一种孕激素受体抑制剂)的小型研究提示，此药可以使25%-30%脑膜瘤不可切除的患者获得客观改善。然而，一项多中心协作组Ⅲ期试验未能证明米非司酮有任何益处。这项试验将180例患者随机分至米非司酮组或安慰剂组。中位PFS无改善(10个月 vs 12个月)。该试验中米非司酮无效可能是因为晚期患者的脑膜瘤不表达孕激素受体。
 
●雌激素受体抑制剂–两项研究评估了他莫昔芬治疗不能手术的脑膜瘤患者的效果，但未获得临床疗效的确切证据。其中规模较大的一项研究是美国西南肿瘤协作组(Southwest Oncology Group)研究，21例患者接受他昔莫芬治疗，仅1例部分缓解。缓解率低可能反映了雌激素受体在脑膜瘤患者中的表达率低。
 
●雄激素受体抑制剂–尚无关于抗雄激素药物的正式临床研究报道。少数患者使用抗雄激素治疗的经验也未能证明其临床疗效。

 
化疗

 
小型研究评估了多种化疗药物，包括羟基脲[9]、替莫唑胺[10]以及联合用药(例如环磷酰胺、多柔比星和长春新碱)。关于这些治疗方法的研究结果并未证明其具有显著活性。
 
研究较广泛的药物是羟基脲。据早期研究报道，患者在该药治疗后有肿瘤缩小的影像学证据，或病情稳定期似乎延长。但是美国西南肿瘤协作组的一项Ⅱ期研究(S9811)并未证实这些结果。该研究显示，在29例可测量且活检证实为良性脑膜瘤的患者中，没有观察到客观缓解，不过中位PFS为27个月，3年PFS为43%。目前尚不清楚这是否反映了羟基脲对良性脑膜瘤自然病程的影响。
 
欧洲一项多中心Ⅱ期随机试验正在评估曲贝替定，这是一种能有效治疗某些类型肉瘤的抗肿瘤药，该试验现已完成。
 
生长抑素类似物
 
约90%的脑膜瘤表达生长抑素受体。虽然病例报告较初提示，靶向作用于这条通路的治疗可能对不可切除的复发性脑膜瘤有效，但后来的试验并未发现明确的效果。
 
一项前瞻性初步研究采用生长抑素类似物奥曲肽的长效制剂对16例患者进行治疗。所有患者都有复发性进展性脑膜瘤，并且距先前放疗至少6个月。通过放射性标记的奥曲肽扫描证实，所有脑膜瘤均表达生长抑素受体。观察到5例(31%)患者有部分缓解，另有5例患者病情稳定。中位生存期为8个月。
 
随后一项前瞻性二阶段Ⅱ期试验采用奥曲肽治疗复发性高级别脑膜瘤患者，由于缺乏疗效，该试验仅纳入9例患者后就提前终止。
 
一项多中心Ⅱ期试验纳入了复发性进展性脑膜瘤患者，评估了另一种生长抑素类似物帕瑞肽(SOM230C)，发现该药似乎没有显著疗效。该试验未观察到缓解，Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤患者的6个月PFS为15%，Ⅰ级脑膜瘤患者的6个月PFS为50%。
 

分子靶向药物

随着人们对细胞信号通路的认识不断增加，现已发现了一些其他通路和潜在的治疗干预靶点。目前正在需要全身性治疗的脑膜瘤患者中评估其中某些方法，包括：
 
●血小板衍生生长因子–血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)能刺激多种肿瘤的肿瘤细胞生长。PDGF受体常常表达于脑膜瘤细胞表面。伊马替尼是一种PDGF受体抑制剂，Ⅱ期试验评估了其单用[19]或与羟基脲联用的疗效。这两项研究中，影像学检查未见客观缓解，PFS无延长。
 
●表皮生长因子–超过60%的脑膜瘤过表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)。两项多中心研究评估了EGFR酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和厄洛替尼)的疗效。这两项研究并未观察到客观缓解，并得出结论：这些药物对脑膜瘤没有临床效果。
 
●血管生成抑制–脑膜瘤血供丰富，这提示抑制血管生成可能是一种临床有效的方法[2]。一项回顾性分析显示，14例复发性脑膜瘤患者接受了贝伐珠单抗治疗[一种结合血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的单克隆抗体]，其中12例患者在6个月时无进展。另一项研究纳入了15例非典型或间变性脑膜瘤患者，使用贝伐珠单抗治疗后，观察到的较佳缓解为病情稳定，中位PFS为6个月。一项采用贝伐珠单抗治疗复发性脑膜瘤的多中心试验现已完成。

 
一项关于舒尼替尼的多中心Ⅱ期试验纳入了36例既往接受过许多治疗的高级别脑膜瘤患者，其中30例为非典型性、6例为间变性，结果显示6个月PFS为42%，达到了试验的主要终点。中位PFS为5个月，中位总生存期为25个月。总体毒性包括：1例5级肿瘤内出血，2例3级和1例4级颅内/瘤内出血，1例3级和1例4级血栓性微血管病，还有1例3级胃肠道穿孔。肿瘤表达血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)的患者PFS更长(中位PFS为6.4个月 vs 1.4个月，P=0.005)。该研究与病例报告提示，舒尼替尼可能对复发性Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤有效，不过该药耐受性不太好，而且尚未明确病情缓解的预测因素。
 
其他靶向作用于血管生成的在研药物还有瓦他拉尼(vatalanib)。
 
●Pi3K/Akt/mTOR通路–大多数脑膜瘤显示出Pi3K/Akt/mTOR通路上调或过表达的证据。临床前数据表明，使用依维莫司等药物抑制雷帕霉素机能靶点(mechanistic target of rapamycin, mTOR)可能是有效策略。一项Ⅱ期研究对20例复发/难治性脑膜瘤患者采用了奥曲肽+依维莫司，发现6个月PFS为55%，大多数肿瘤(78%)在3个月时生长速率减小50%以上。一项小型前瞻性试验联用依维莫司与贝伐珠单抗，由于招募缓慢，该试验提前停止。
 
基因型指导的治疗
 
对脑膜瘤使用新一代测序分析发现，约8%的Ⅰ级脑膜瘤有AKT1突变，5%有smoothened(SMO)突变，超过50%有2型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 2, NF2)突变。AKT1和SMO突变主要见于颅底脑膜瘤。目前正在开展靶向作用于这些突变的药物试验。

免疫治疗

 
与许多其他类型癌症一样，脑膜瘤局部免疫应答的调节也备受关注。至少有一项研究发现，存档的间变性脑膜瘤样本中有程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1, PD-L1)表达增加的证据，这推动了难治性Ⅱ级和Ⅲ级肿瘤患者抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)治疗试验。
 
此外，通过测序还发现某些脑膜瘤有高肿瘤突变负荷、高频微卫星不稳定性(high-frequency microsatellite instability, MSI-H)和/或错配修复(mismatch repair, MMR)缺陷的证据，因此免疫治疗起效的可能性增加。一项纳入1000多份脑膜瘤样本的研究发现，2.5%的肿瘤有高肿瘤突变负荷，其中6份高级别肿瘤样本(0.6%)可检出MMR相关基因的失活突变。1例MSH2缺陷脑膜瘤患者使用纳武利尤单抗获得了显著且持久的缓解。
 
虽然很少见，但应该识别出复发性/难治性脑膜瘤患者的这类遗传改变，以确定是否符合临床试验纳入条件，是否适合接受某些已获准的治疗。例如，对于先前治疗后病情进展且没有其他满意治疗选择的MSI-H或MMR缺陷晚期实体瘤患者，美国批准使用帕博利珠单抗。
 
需注意，肿瘤相关MSI-H或MMR缺陷患者的Lynch综合征癌症易感风险增加，无论家族史如何，都应安排其接受Lynch综合征的遗传咨询和种系遗传评估。